多层颗粒的制备方法技术

一种多层颗粒，包括缓慢释放内层，快速释放外层和位于所述缓慢释放层和快速释放层之间的中间层，该中间层含有硬化油和羟丙基纤维素或甲革纤维素。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种包括缓慢释放层和在缓慢释放层外周的快速释放层的多层颗粒，更具体地讲，涉及一种缓慢释放部分和快速释放部分结合在内的多层颗粒，其可在一段较长时间内释放出有效成分。在药物治疗中，经常需要在一段必要的时间内使药物在生物体内维持足够的治疗浓度。为此已设计出多种持续作用制剂。这些制剂可分为许多类型并出于各方面的考虑。在某些情况下，包括快速和缓慢释放部分的制剂是有用的。这样的制剂在生物体内可尽早达到并维持有效血液浓度。其实例有包括分别预制，混合并一起装入硬胶囊中的缓慢和快速释放颗粒的硬胶囊类型，和在本专利技术人所申请的日本公开专利103012/1987中公开的多层颗粒类型。然而，上述常规的持续释放药物并不能完全满足需要。对于缓慢释放来说，存在的困难例如某些药物可随着依赖于溶剂pH的显著变化(在体外)而溶解，利用低熔点的蜡体系以达缓慢释放目的的某些药物可能会在高温贮存(45℃)过程中丧失缓慢释放特性。在这种情况下，本专利技术人努力寻找基本上不受溶剂pH影响且在高温贮存期间使其缓慢释放特性仍不受影响的药物基体或载体，结果发现硬化油适用于这种基体。除此之外，业已发现由蔗糖-脂肪酸酯，滑石，和乙基纤维素组成的膜质层至少有3小时的延迟时间，而羟丙基纤维素或甲基纤维素作为水径形成剂的掺入基本上不产生迟延时间。从而完成了本专利技术。因此本专利技术的目的在于提供一种包括缓慢释放层，在缓慢释放层外周的快速释放层，和主要由硬化油和羟丙基纤维素或甲基纤维素制成的位于上述两层之间的中间膜质层的多层颗粒。本专利技术提供一种包括缓慢释放内层，快速释放外层和中间层的多层颗粒，中间层位于所述缓慢释放层与快速释放层之间，它由硬化油和羟丙基纤维素或甲基纤维素构成。从实用观点来看，本专利技术的颗粒包括核心，含有药物有效成分的缓慢释放内层，含有药物有效成分的快速释放外层和位于所述缓慢释放层和快速释放层之间的中间层，中间层由硬化油和羟丙基纤维素或甲基纤维素构成。中间层最好含有20-90%(重量)的硬化油，1-10%(重量)的羟丙基纤维素或甲基纤维素和包括下列第三种组分的平衡物。适用于本专利技术的硬化油的实例包括硬化蓖麻油，菜油和豆油。位于缓慢和快速释放层之间的膜质层所含硬化油最好占膜质层总重量的20-90%(重量)，占20～80%(重量)更好。适用于本专利技术的羟丙基纤维素或甲基纤维素的含量最好占膜质层总重量的1～10%(重量)。可用缓慢释放颗粒作为原料或用粒种来生产本专利技术所述的多层颗粒。适宜的粒种(称为NPS)包括通常可得到的由白糖或白糖-玉米淀粉混合物形成的颗粒。原料颗粒为，例如，通过捏和待缓慢释放的药物和其它成分以及粘合剂的混合物，并进行喷射所制成的药丸。本专利技术并不局限于这些方法。粒种可以常规方法使用以在其外周形成缓慢释放层。通过包衣在缓慢释放层之上形成一膜质层，它是主要含有硬化油和羟丙基纤维素或甲基纤维素的中间层，可通过喷涂液体制剂以形成膜质层进行包衣，而待包衣的材料流动或滚动。液体制剂的制备步骤包括将上述主要成分与蔗糖-脂肪酸酯，滑石，乙基纤维素等混合并在诸如乙醇的溶剂中溶解或分散所得的混合物。在具有如此形成的膜质层的颗粒之上，形成一快速释放层。形成快速释放层的方法可与形成中间膜质层的方法相同。如此得到的多层粒状药物可单独或结合使用。本专利技术可用实施例加以更详尽的描述⒉皇苷庑┦凳├南拗啤 实施例1用NPS(2.87kg)，过28～32目筛的颗粒作为粒种。将苯基丙醇胺氢氯化物(840g)，d-马来酸氯曲米(42g)，veradonnaalkaroid(7g)，滑石(290.5g)，轻硅酸酐(70g)和羟丙基纤维素(45.5g)溶解或分散于乙醇(3升)中，并将所得制剂逐渐装入一小型盘式旋转成粒机(CF成粒机)中，使粒种在成粒机中滚动，从而在其上形成一层(称为R层)，并在45℃通风干燥12小时。所得颗粒被称为R颗粒。继而，将通过溶解和分散硬化油(176g)滑石(88g)，羟丙基纤维素(9g)，乙基纤维素(7.5g)，纯化的紫胶(7.5g)于1升乙醇中制成的另一种制剂逐渐喷淋到R颗粒(1.19kg)上，使之在CF成粒机中滚动形成一新层(称为C层)，然后在40℃通风干燥2小时。所得颗粒被称为C颗粒。随后，将通过溶解并分散苯基丙醇胺氢氯化物(320g)，溶菌酶氯化物(460g)，滑石(200g)，轻硅酸酐(50g)，玉米淀粉(442g)和羟丙基纤维素(100g)于3.3升乙醇中制成的另一种制剂逐渐喷淋到C颗粒(1428kg)上，使之在CF成粒机中滚动形成另一新层(称为I层)，然后在40℃通风干燥12小时。如此得到的颗粒被称为I颗粒。而且，将通过溶解和分散d-马来酸氯曲米(16g)，咖啡因(600g)，甘草酸二钾(300g)，轻硅酸酐(50g)，玉米淀粉(686g)和羟丙基纤维素(70g)于3.3升乙醇中制成的另一种制剂逐渐喷淋到C颗粒(1428kg)上，使之在成粒机中滚动形成新层(称为J层)，然后在40℃通风干燥12小时。如此得到的颗粒称为J颗粒。将如上所述制成的I颗粒和J颗粒以1∶1(重量∶重量)的比例混合，从而得到本专利技术所述的多层颗粒。以基于颗粒总重的重量份表示的所得多层颗粒的组成如下粒种NPS82R层苯基丙醇胺氢氯化物24d-马来酸氯曲米1.2Veradonnaalkaroid0.2滑石8.3轻硅酸酐2羟丙基纤维素1.3C层硬化油17.6滑石3.8羟丙基纤维素0.9乙基纤维素0.75纯化的紫胶0.75I层苯基丙醇胺氢氯化物16溶菌酶氯化物23滑石10轻硅酸酐2.5玉米淀粉22.2羟丙基纤维素5J层d-马来酸氯曲米0.8咖啡因30甘草酸二钾30轻硅酸酐10玉米淀粉31.8羟丙基纤维素3.5实施例2以与实施例1相同的步骤制造三种不同类型的本专利技术所述的多层颗粒(1)，(2)和(3)，所不同的是各类型的C层组成分别如下所示(以重量份表示)(1)(2)(3)C层硬化油16.021.525.8蔗糖-脂肪酸酯1.522.4滑石3.856羟丙基纤维素0.91.21.4乙基纤维素0.7511.2纯化的紫胶0.7511.2对照1以与实施例1相同的步骤制造另一种类型的多层颗粒，所不同的是C层的组成如下所示(以重量份表示)C层硬化油14.8蔗糖-脂肪酸酯8.4滑石10.8乙基纤维素1.8实施例3以与实施例1相同的步骤制造另外三种不同类型的本专利技术所述的多层颗粒，所不同的是各类型的C层组成分别如下所示(以重量份表示)(1)(2)(3)C层硬化油7.47.57.4蔗糖-脂肪酸酯4.24.24.2滑石2.72.78.1甲基纤维素1.00.5-乙基纤维素0.90.90.9实施例4以与实施例1相同的步骤制造另一种类型的本专利技术所述的多层颗粒，所不同的是C层组成如下所示(以重量份表示)C层硬化油19.2蔗糖-脂肪酸酯1.8滑石4.5羟丙基纤维素1乙基纤维素0.9纯化的紫胶0.9从下述试验可明显看出本专利技术的优点。试验1用在实施例1和对照1中所得到类型的多层颗粒作为样品。将每种样品放在旋转篮中(见日本药典，11版所述的溶解试验)，并浸泡在第一种溶剂(见日本药典)中2小时，然后浸泡在第二种溶剂(见日本药典)中进行溶解。用HPLC法测定溶解百分率。溶解的进展情况(以累加百分率随时间的变化表本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多层颗粒，包括缓螺释放内层，快速释放外层和位于所述缓慢释放层和快速释放层之间的中间层，该中间层含有硬化油和羟丙基纤维素或甲基纤维素。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：青木茂，上杉惠三，坂下繁，笠井正义，柏野正则，
申请(专利权)人：卫材株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]