ＴＲＰＡ１拮抗剂制造技术

式（Ｉ）的化合物是ＴＲＰＡ１拮抗剂，其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３和Ｙ如说明书中所定义。还公开了包含此类化合物的组合物和使用此类化合物和组合物治疗病状和失调症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体上涉及TRPAl拮抗剂、包含此类化合物的组合物和使用此类化合物和 组合物治疗病状和失调症的方法。背景TRPAl是属于瞬时受体电位(TRP)离子通道总科的非选择性阳离子通道。与其 它科成员类似，通过各自含有6个跨膜区、在跨膜区5(S5)和6(S6)之间的孔隙回路和 细胞内N-和C-端的4个亚基的四聚形成功能TRPAl通道。TRPAl在感觉神经元中表 达并与疼痛标记物，如TRPV1、降钙素基因相关的肽和缓激肽受体共定位(Nagata，K.等 人，Journal of Neuroscience 2005,25,4052-4061 ；Story, G. Μ.等人，Cell2003，112， 819-829 ；Corey, D. P.等人，Nature 2004，432，723—730 ；Bautista,D. Μ.等人，Proceedings of the National Academy of ScienceU. S. A. 2005，102，12248-12252 Jaquemar，D.等人， Journal of BiologicalChemistry 1999，274，7325-7333)。在疼痛模型中，通过基因特异 性反义敲减TRPAl表达阻止和逆转由发炎和神经损伤引起的冷痛觉过敏(Obata，K.等人， Journal of Clinical Investigation 2005，115，2393—2401 ;Jordt，S. Ε·等人，Nature 2004，427，260-265 ；Katsura, H.等人，Exploratory Neurology 2006，200，112-123)。此外， TRPAl基因敲除造成受损的感觉功能和缓激肽引起的痛过敏不足(Kwan，K. Y.等人Neuron 2006，50，277-289 ;Bautista，D.M.等人 Cell 2006，124，1269-1282)。总体而言，这些数 据暗示，TRPAl在感觉功能和疼痛状况中起到重要作用。作为配体门通道，TRPAl可以被 各种刺激物，包括有害低温(noxious cold)、细胞内Ca2+、内源物质(例如缓激肽)、刺激 性天然产品(例如，异硫氰酸烯丙酯或AITC)、环境刺激物(例如，丙烯醛)、两亲分子(例 如，三硝基苯酚和氯丙嗪)和药理学试剂(例如，URB597)激活(Macpherson，L.J.等人， Current Biology 2005,15,929-934 ；Bandell, Μ.等人，Neuron 2004，41，849-857)。在缓 激肽结合到其受体上后，缓激肽通过磷脂酶C途径间接激活TRPA1。三硝基苯酚和氯丙嗪 通过诱发脂质双层膜中的弯曲或皱缩来打开TRPAl (Xu，H.等人，Nat. Neurosci. 2006,9, 628-635 ；Hill, K.和 Schaefer，M.，J. Biol. Chem. 2007，282，7145-7153 ；Niforatos, W.等 人，MolecularPharmacology 2007，71，1209-1216)。最新表明，TRPAl 激动剂可以直接与通 道蛋白质相互作用。AITC和肉桂醛共价修饰定位在细胞质N端中的若干半胱氨酸和赖氨酸 残基并激活该通道(Hinman, A. , Chuang, H. H. , Bautista, D. M.禾口 Julius, D. Proceedings of the National Academyof Science U. S. A. 2006,103,19564-19568 ；Macpherson, L. J., Dubin, Α. Ε. , Evans, M. J. , Marr, F. , Schultz, P. G. , Cravatt, B. F.禾口 Patapoutian, A., Nature 2007，445，541-545)。此外，细胞内Ca2+结合到N-端EF_hand结构域上并介导通 道开放(Zurborg，S.等人，Nature Neuroscience 2007，10，277-279)。这些发现一起揭示 TRPAl的潜在生理学作用，也表明TRPAl通道门控可能涉及不同的机制和分子决定子。因此，TRPAl的调节具有许多工业和治疗用途。例如，TRPAl拮抗剂可满足本领域 中对适用于治疗和/或预防哺乳动物，尤其是人类的伤害性和神经性疼痛的新型止痛药物 的需求。概述在本文中公开了式(I)的化合物或其药用盐、溶剂合物、前药、前药的盐或其组权利要求具有式(I)的化合物或其溶剂合物、可药用盐、前药、前药的盐或它们的任何组合其中R1是吡啶 3 基、吡啶 4 基、噻吩 2 基、噻吩 3 基、异喹啉 4 基、喹啉 3 基或喹啉 4 基；它们各自任选被1、2、3、4或5个如Rj所示的取代基取代；Rj在每次出现时独立地为烷基、链烯基、炔基、 CN、卤素、 ORa、 NO2、 N(Ra)(Rb)、 N(Rb)C(O)Ra、 N(Rb)S(O)2R1a、 N(Rb)C(O)ORa、 N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)、 N(Rb)S(O)2N(Ra)(Rb)、 C(O)Ra、 C(O)ORa、 C(O)N(Ra)(Rb)、 SRa、 SF5、 S(O)R1a、 S(O)2R1a、 S(O)2OR1a、 S(O)2N(Ra)(Rb)、 (CRdRe)q CN、卤烷基、 (CRdRe)q ORa、 (CRdRe)q NO2、 (CRdRe)q N(Ra)(Rb)、 (CRdRe)q N(Rb)C(O)Ra、 (CRdRe)q N(Rb)S(O)2R1a、 (CRdRe)q N(Rb)C(O)ORa、 (CRdRe)q N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)、 (CRdRe)q N(Rb)S(O)2N(Ra)(Rb)、 (CRdRe)q C(O)Ra、 (CRdRe)q C(O)ORa、 (CRdRe)q C(O)N(Ra)(Rb)、 (CRdRe)q S(O)2R1a、 (CRdRe)q S(O)2OR1a和 (CRdRe)q S(O)2N(Ra)(Rb)；R2是氢、C1 6烷基或卤烷基；R3是C1 6烷基、卤烷基或环丙基；其中该环丙基任选被1、2、3、4或5个独立地选自烷基、卤素和卤烷基的取代基取代；Y是 ORf、 N(Rf)(Rg)、 N(Rf)C(O)Rg、 N(Rf)S(O)2Rg或 N(Rf)C(O)N(Rf)(Rg)；R1a在每次出现时独立地为烷基或卤烷基；Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、烷基或卤烷基；Rd和Re在每次出现时各自独立地为氢、烷基、卤素或卤烷基；Rf和Rg在每次出现时各自独立地为氢、烷基或卤烷基；且q是1、2、3或4；条件是该化合物不是1 (异喹啉 4 基)戊 1 烯 3 酮肟；1 (喹啉 4 基)戊 1 烯 3 酮肟；1 (喹啉 3 基)戊 1 烯 3 酮肟；(1E，3E) 4 甲基 1 (噻吩 2 基)戊 1 烯 3 酮肟；(1E，3Z) 4 甲基 1 (噻吩 2 基)戊 1 烯 3 酮肟；(1E，3E) 4，4 二甲基 本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰ）的化合物或其溶剂合物、可药用盐、前药、前药的盐或它们的任何组合　　＊＊＊　（Ⅰ），　　其中　　Ｒ↑［１］是吡啶－３－基、吡啶－４－基、噻吩－２－基、噻吩－３－基、异喹啉－４－基、喹啉－３－基或喹啉－４－基；它们各自任选被１、２、３、４或５个如Ｒｊ所示的取代基取代；　　Ｒ↑［ｊ］在每次出现时独立地为烷基、链烯基、炔基、－ＣＮ、卤素、－ＯＲ↑［ａ］、－ＮＯ↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｂ］）、－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］、－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１ａ］、－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［ａ］、－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｂ］）、－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｂ］）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［ａ］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｂ］）、－ＳＲ↑［ａ］、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［１ａ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１ａ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＯＲ↑［１ａ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｂ］）、－（ＣＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］）↓［ｑ］－ＣＮ、卤烷基、－（ＣＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］）↓［ｑ］－ＯＲ↑［ａ］、－（ＣＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］）↓［ｑ］－ＮＯ２、－（ＣＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］）↓［ｑ］－Ｎ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｂ］）、－（ＣＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］）↓［ｑ］－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］、－（ＣＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］）↓［ｑ］－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１ａ］、－（ＣＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］）↓［ｑ］－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［ａ］、－（ＣＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］）↓［ｑ］－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｂ］）、－（ＣＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］）↓［ｑ］－Ｎ（Ｒ↑［ｂ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｂ］）、－（ＣＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］）↓［ｑ］－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］、－（ＣＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］）↓［ｑ］－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［ａ］、－（ＣＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］）↓［ｑ］－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｂ］）、－（ＣＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］）↓［ｑ］－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１ａ］、－（ＣＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］）↓［ｑ］－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＯＲ↑［１ａ］和－（ＣＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］）↓［ｑ］－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｂ］）；　　Ｒ↑［２］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基或卤烷基；　　Ｒ↑［３］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RJ佩尔纳，ME科尔特，S小迪多梅尼科，陈军，A瓦苏德文，
申请(专利权)人：雅培制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]