新的水甘草碱衍生物,含有该类化合物的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及新的式（１）的１５－硝基－２β，３β－二氢－和１５－硝基－２β，３β，６，７－四氢水甘草碱衍生物及其盐，其中Ｒ↑［１］代表氢，Ｒ↑［２］代表氢或Ｃ↓［１－６］烷基；……代表单或双键。＊＊＊（Ⅰ）本发明专利技术还涉及含有上述化合物的药物组合物，及制备式（Ⅰ）的上述化合物及药物组合物的方法。式（１）的化合物具有减轻或抑制脑水肿的作用及抗缺氧作用。因此，其可用于脑缺氧引起的各种起源的脑损伤的预防或治疗。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式(Ⅰ)的新的15-硝基-2β，3β-二氢-和15-硝基-2β，3β，6，7-四氢水甘草碱衍生物(根据化学索引，命名为15-硝基-(2β，5α，12β，19α)-白坚木米定3α-羧酸衍生物)，其盐类，和以这些化合物为活性成分的抑制脑水肿的药物组合剂。 其中R1代表氢;R2代表氢或C1-6烷基;……代表单或双键本专利技术还涉及这些化合物的制备方法和药物组合物，以及治疗方法。治疗方法包括给哺乳类(包括人类)治疗有效剂量的式(Ⅰ)的化合物或其药用盐，或是含有这类化合物的药物组合物，用来减轻或抑制脑水肿。式(Ⅰ)的化合物可具有碱性或酸性，其与酸或碱所形成的盐也在本专利技术范围内。式(Ⅰ)的化合物是至今尚未在文献中报导的新化合物。所有这类化合物可认为是水甘草碱的衍生物(式(Ⅱ)的化合物，其中R1和R3代表氢， R2代表甲基，……代表双键)，其为一种天然来源的已知生物碱。其骨架和5-，12-和19-位上不对称中心的绝对构型与光学活性的，天然的(-)-水甘草碱(根据化学索引，化学命名为2，3，6，7-四氢(5α，12β，19α)-白坚木米定3-羧酸甲酯)一致。本专利技术的另一方面，还提供了式(Ⅰ)化合物及其盐类的制备方法，其以水甘草碱，或其6，7-二氢衍生物，即(-)曼长青异碱，一种已知的吲哚生物碱为起始反应物。最早由Janot等人分离出的(Bull.Soc.Chim.Fr。1954，707)水甘草碱是夹竹桃科的几个植物种(如Amnosia tabernaemontana，Voacanga africana，Rhazya ori-ntalis等)的主要生物碱，可用简单的方法从这些天然材料中得到大量的水甘草碱，其可被广泛用于半合成。通过已知方法〔Acta Chim.Acad.Sci.Hung.67，71(1971);和Hungarian专利说明书196，404〕制备的结晶的、高纯度的水甘草碱及其盐，以及水甘草碱的C6-C7双键催化氢化得到的高纯度的光学活性的(-)-曼长青异碱特别适用于上述目的。根据本专利技术的方法，式(Ⅰ)的化合物可通过下列方法制备a)-将式(Ⅱ)的水甘草碱衍生物硝化，其中R和符号……同前述定义，R2代表C1-6烷基，R3代表氢，随后-将所得到的主要产物式(Ⅱ)的水甘草碱生物选择地还原C2-C3双键，其中R1，R2和符号……同前述定义，R3代表硝基;或b)-将式(Ⅲ)的1-酰基水甘草碱衍生物硝化， 其中R1为酰基，R2和符号……同前述式(Ⅰ)中的定义，随后-将所得到式(Ⅰ)的1-酰基水甘草碱衍生物脱酰基，其中R1为酰基，R2和符号……同前述式(Ⅰ)中的定义，最后，如需要，将得到的式(Ⅰ)的酯衍生物进行皂化或酯基转移，其中R1和符号……同前述式(Ⅰ)中的定义，R2代表C1-6烷基和/或，如需要，将所得到的式(Ⅰ)的化合物酯化或与碱或酸反应转为盐，其中R2为氢，R1和符号……同前述式(Ⅰ)中的定义。为制备不同于甲酯的酯类似物，将适宜的水甘草碱或6，7-二氢水甘草碱分别在所需酯的相应无水醇中，在碱催化剂如烷氧基钠存在下，在加热条件下进行酯基转移。另外，选择6，7-二氢衍生物时，类似的水甘草碱的酯衍生物可催化转变为相应的类似的6，7-二氢水甘草碱酯衍生物。方法a)的第一步是硝化。水甘草碱，6，7-二氢水甘草碱和类似的2，3-二脱氢-(5α，12β，19α)-白坚木米定3-羧酸衍生物的硝化适于在无水有机溶剂中，使用适当过量的浓硝酸进行。在该条件下，硝化得到15-硝基衍生物为主要产物。6，7-二氢水甘草碱在三氟醋酸中硝化，得到15-硝基-6，7-二氢水甘草碱，报导于Helerocycles，14，1915(1980);但是水甘草碱的硝基衍生物及其酯类似物，和6，7-二氢水甘草碱的硝基衍生物及其酯类似物至今尚未报导。硝化后，将所得到的式(Ⅱ)的化合物的C2-C3双键经选择还原进行饱和，为达到选择性，对于水甘草碱和一些芳香环不饱和的衍生物，最初建议在硫酸-甲醇溶剂中用锌还原(Tetrahed-ron Letters，1962，235和271)。在这种条件下，产率中等，且由此形成的C2-C3饱和键的立体化学不能确定。随后，氰基硼氢化钠(NaCNBH4)用于此目的(Tetrahedron35，957(1979);J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.1987，155)。参考文献和我们的研究表明使用后一种还原剂可形成2β，3β-二氢结构。根据我们的全面了解，至今在文献中还没有报导芳香环上硝基取代的2，3-二脱氢-(5α，12β，19α)-白坚木米定-3-羧酸衍生物的选择性还原。本专利技术方法b)的反应物是式(Ⅲ)的1-酰基-(2β，5α，12β，19α)-白坚木米定-3α-羧酸衍生物。式(Ⅲ)的化合物可由水甘草碱或6，7-二氢水甘草碱为起始反应物。第一步C2-C3双键在含有浓盐酸和甲醇的溶剂中，用氰基硼氢化钠或锌经选择性还原饱和，随后，1-位上的氮原子被酰化，优选乙酰化得到式(Ⅲ)的起始化合物。利用氰基硼氢化钠还原，上述步骤的顺序可以改变。即，第一步包括酰化，第二步包括在冰醋酸溶液中还原。酰化，优选乙酰化可以按已知方法进行。优选的乙酰化试剂为乙酸酐或乙酰氯。式(Ⅲ)的起始反应物可以按常用的，文献中的方法被硝化。适宜的浓硝酸用于无水有机溶剂。根据参考文献J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.1987，155，1-乙酰-2β，3β-二氢水甘草碱在三氟醋酸中用浓硝酸硝化，得到1-乙酰基-15-硝基-2β，3β-二氢水甘草碱。连在1-位氮上的酰基可以在适宜的催化剂存在下，通过脱酰基除去。该脱酰基反应优选在C1-6烷醇中，在烷氧基碱金属存在下进行。酰基化产物可方便地溶于相应醇的醇中，加入催化剂量的相应的烷氧基钠中后，溶液放置反应。如需要，上述方法中得到的式(Ⅰ)的化合物可按已知方法转变为式(Ⅰ)范围内的其它产物。因此，如需要，式(Ⅰ)的酯衍生物(其中R1和符号……同前述式(Ⅰ)中的定义，R2为C1-6烷基)被皂化或进行酯基转移和/或，如需要，式(Ⅰ)的化合物(其中R2为氢和R1和……同前述式(Ⅰ)的定义)可被酯化和/或与碱或酸反应转为盐。在本说明书中，术语C1-6烷基代表直链或支链烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基以及各种直链或支链戊基或己基。有机和无机酸和碱均可用于形成盐。所有的有代表性的这类化合物是那些在所给剂量不引起任何有害作用者。优选的酸为，例如，乙酸，柠檬酸，盐酸和磷酸;优选的碱为，例如碱金属的氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾;碱土金属氢氧化物，如氢氧化钙或氢氧化镁;及有机氮类碱，如三羟甲基胺或氨。式(Ⅰ)的化合物对脑水肿的抑制作用通过P.Linnee等人的方法研究〔“L'oedéme cérébral induit chez le rat par le triethyletain.Intérét et limites comme méthode d′étude de antioedemateux cérébraux”，Ann.Pharmaceutiq-ues francaises，42，431(1984)〕，详述本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的新的２β，３β－二氢－和１５－硝基－２β，３β，６，７－四氢水甘草碱衍生物及其盐的制备方法＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］代表氢；Ｒ↑［２］代表氢或Ｃ↓［１－６］烷基；……代表单或双键该方法包括ａ）－将式（Ⅱ）的水甘草碱衍生物硝化，其中Ｒ↑［１］和符号……同前述定义，Ｒ↑［２］代表Ｃ↓［１－６］烷基，Ｒ↑［３］代表氢，随后－将所得到的主产物式（Ⅱ）的水甘草碱衍生物的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］双键选择性还原＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和符号……同前述定义，Ｒ代表硝基；或ｂ）－将式（Ⅲ）的１－酰基水甘草碱衍生物硝化，＊＊＊（Ⅲ）其中Ｒ↑［１］为酰基，Ｒ↑［２］及符号……同式（Ⅰ）定义，随后－将所得的式（Ⅰ）的１－酰基水甘草碱衍生物脱酰化，其中Ｒ↑［１］为酰基，Ｒ↑［２］及符号……同式（Ⅰ）的定义，最后，如需要，将所得到的式（Ⅰ）的定义，Ｒ↑［２］代表Ｃ↓［１－６］烷基和／或如需要进行酯化或与碱或酸反应转变成盐，得到式（Ⅰ）的化合物，其中Ｒ↑［２］代表氢，Ｒ↑［１］和符号……同式（Ｉ）的定义。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：贝拉萨丹，MB尼布考夫斯，M斯拉丝，T考夫，J加拉布斯，VB尼卡萨，ER尼巴劳夫，拉斯泊尼，贝凯斯，E卡帕逖，E帕罗斯，Z佐巴塞尔依，阿萨恺帝，A吉尔，米卜多，K索末尔，J拉塞，Z森体尔玫，E拉皮丝，S萨泊，
申请(专利权)人：格德昂理查德化学工厂股份公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]