增效复方抗疟药本芴醇的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种增效抗疟药复方，该复方是由抗疟药本芴醇和属于青蒿素族的一种抗疟药，如蒿甲醚，组合而成。该复方可配制成固体剂型，如片剂，可用于治疗抗药性疟疾。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种增效抗疟药复方和复方治疗疟疾的给药方案以及制备该复方的方法。耐药性的疟疾是临床和公共卫生的严重问题，而恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)已借基因突变或适应能力对标准抗疟药的氯喹产生了耐药性。这种耐氯喹及其它抗疟药的恶性疟原虫的蔓延和传播是热带及亚热带地区卫生保健工作的主要难题，因此，需要一种能成功治疗耐药性恶性疟的新药或复方。增效抗疟药复方中本芴醇(benflumetal)单药的抗疟作用在《化学文摘》中已有报道(Chemical Abstracts 97∶28538 h和101∶136941)由其它已知抗疟药组成的复方，例如，氨酚喹(amodiaquine)和四环素(teracycline)复方已用与临床。新近，另一抗疟复方Fansimef正处于临床试用阶段(“Tropical Deseuses Research，Seventh Programme Report”，Chapter 2;Maluria，UNDP WORLD BANK/WHO，Published by WHO 1985)。青蒿素(artemisinine)及其衍生物与其它抗疟药，如奎宁，组成的复方已在印度申请专利26BOM/87和在德国申请专利p3715378。青蒿素与伯氨喹(Primaquine)伍用的增效作用也见诸报道(Wan Yaode，Cang Qizhong，Pharmacy Bulletin Vol，16，Nol，1981)。抗疟药青蒿素、蒿甲醚(artemether)蒿乙醚(arteether)二氢青蒿素(dihydroartemisinine)或青蒿琥酯(artesunate)与奎尼定(guinidine)与甲氟喹组成的复方已在欧洲申请的专利362810终公开报道。本专利技术的目的在于为临床治疗疟疾的需要提供一种具有疗效高，并能降低恶性疟原虫耐药性的抗疟药复方。本专利技术所提出的抗疟药复方，包含本芴醇与青蒿素类药物的组合，尤其是与青蒿素衍生物的疗效更为显著。本专利技术设计的抗疟药增效复方是由本芴醇(结构式Ⅰ)的增效剂量。 (Ⅰ)与青蒿素衍生物(结构式Ⅱ)中至少一种化合物的增效剂量组成。 (Ⅱ)其中R和R1共同代表氧或R代表羟基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烯氧基，C1-C5烷酰氧基羧基-C1-C6-烷酰氧基，环己羧氧基，苯甲酰氧基或萘酰氧基;R1代表氢。该复方由上述抗疟有效成分与药学上可接受的添加剂配制而成的适当剂型。本专利技术说明书中使用的定义和术语一般含义如下药物复方(Pharmaceutical Composition)是指由本芴醇结构式(Ⅰ)和结构式(Ⅱ)中至少一种化合物组成的混合物。该混合物或为抗疟有效成分(Ⅰ)和(Ⅱ)的干燥制剂，如冷冻干燥剂，或最好为含有适当添加剂以制成各种不同的剂型，如片剂胶囊或栓剂。“增效作用”一词的定义是复方的药效至少高于含一种成分的药效，更好的是能提高复方中各种成分的疗效，而最理想的增效作用是伍用各种组成成分的低剂量便能提高或/和改善药物的疗效。本专利技术保护权项的增效作用，已被体外和体内实验所证实，此等实验结果表明复方中本芴醇(成分Ⅰ)的疗效高于使用单药的疗效;复方中蒿甲醚Ⅱ)的疗效也高于蒿甲醚单独使用的疗效。根据本专利技术有抗疟增效作用，所以当服用一种剂型进行治疗时，如每日口服1或2种片剂，也可以联合使用不同的药物治疗方案。复方制剂中的有效成分本芴醇(Ⅰ)使复方具有杀灭疟原虫彻底的作用，而复方中的第二种成分(Ⅱ)如蒿甲醚(R、R1分别代表OCH3和H)，对疟原虫则有速效。这些都已被体内及体外药理学实验所证实。有效成分(Ⅰ)命名为本芴醇，式中BU表示正-丁基(见C.A.R.N 82186-77-4)含本芴醇单药制剂的抗疟作用已有报道(见C，A.97∶28538 h和101∶13694 i)本芴醇的制备方法已公开于中国专利申请公报中88/07666.X。有效成分(Ⅱ)，其中R和R1共同代表氧，命名为青蒿素;R或R1分别代表羟基和氢，命名为二氢青蒿素。在化合物结构式(Ⅱ)的一个化合物中，C1-C6-烷氧基最好代表甲氧基或乙氧基。化合物(Ⅱ)中R和R1分别代表甲氧基和氢，命名为蒿甲醚;R和R1分别代表乙氧基和氢，命名为蒿乙醚。在结构式(Ⅱ)的化合物中，C1-C6烯氧基最好是烯丙氧基，C1-C5烷酰氧基最好是乙酰氧基或丙酰氧基，羧基-C1-C6-烷酰氧基一正一丙酰氧基，羧基可以盐的形式存在(羧酸盐)，如钠盐或甲盐。化合物(Ⅱ)，R和R1分别代表正一丙酰氧基羧酸钠(-O-CO-CH2CH2CH2COONa)和氢，命名为青蒿琥酯。本专利技术说明书中所用的有关名称来自“Tropical Diseases Research Seventh Programme Report｝.Chapter 2;Malaria UNDP，WORLD BANK/WHO Published by WHO。有效成分(Ⅱ)中青蒿素，二氢青蒿素、蒿乙醚，蒿甲醚以及青蒿琥酯均为已知化合物。青蒿素是从黄花蒿(Artemisia annua L.)中分离得到，并已人工合成，已用于治疗恶性疟(H.P.Koch(1981)，QinghaosuA Potent antimalaria/from plant origin，pharmacy International(New Drugs).P184-185，Elsevier Nortn Holland Biomedical Press;L.J.Bruce-Schwart(1982)，Qinghaosua new antimalarial，British Med，J.，184，767-768]。Kocb于1985年曾报告用青蒿素治疗2069例疟疾病人，其中包括1511例间日疟病人的临床评价。青蒿素对人的抗氯喹恶性疟原虫株有效(J.P.Jiung et al(1982)，Antimalaria activity of mefloquine and quighosu.Lancet ii 8293，185-187]。二氢青蒿素，蒿乙醚，蒿甲醚和青蒿琥酯均为半合成的青蒿素衍生物，它们的抗疟活性已在世界卫生组织的各种报告资料中报露。根据本专利技术药物复方中最好含有药学上可接受的添加剂。按照常规配制方法，这些添加剂可用于制备经肠道或非肠道吸收的各种剂型。供口服用的合适添加剂包含惰性填料稀释剂，从而制成各种剂型，例如片剂、粉剂、胶囊剂及类似剂型。如有需要，药物复方中还可以增添其它的成分，如调味剂，粘和剂和赋形剂等类成分。例如片剂可以含各种固体添加剂，如淀粉、糊精，藻酸和某些复合硅酸盐，以及粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶和阿拉伯胶等。另外，润滑剂，如硬酯酸镁，十二烷基硫酸钠以及滑石粉常用作片剂的制造。相似类型的固体成分也可以作为软胶囊或硬胶囊的填料，常用的填料有乳糖以及高分子量的多聚乙二醇类。其它的口服剂型可将药物混合物装在明胶胶囊中服用，还可用合适的精剂食用油，如葵花籽油、玉米油、花生油、椰子油或芝麻油等为基础，进行配制。本专利技术的具体实施例是将有效成分(Ⅰ)和(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种增效抗疟药复方的制备方法，该复方由一种化合物，结构式（Ⅰ）的增效剂量＊＊＊（Ⅰ）与结构式Ⅱ中至少一种化合物的增效剂量组合而成。＊＊＊（Ⅱ）结构式（Ⅱ）中Ｒ和Ｒ１共同代表氧或Ｒ代表羟基，Ｃ１－Ｃ６－烷氧基，Ｃ１－Ｃ６－烯氧基，Ｃ１－Ｃ５－烷酰氧基或萘酰氧基；Ｒ１代表氢。在加入药学上可接受的添加剂的情况下，将此等有效成分配制成适当剂型。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周义清，王云玲，宁殿玺，刘光裕，李国福，丁德本，王淑芬，丁建新，单承啟，杨俊德，时云林，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]