对恒温动物非肠胃施用的微球组合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种稳定的微坏体组合物，它含有：脂肪或蜡或它们的混合物；从ＬＬ－Ｆ２８２４９２α－λ化合物的２３－氧代和２３－亚氨基衍生物、ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎ和阿弗米丁中选出的一种活性成分；一种油、半软脂、脂肪酸衍生物或它们的混合物；和一咱抗氧化剂。本发明专利技术也涉及通过对恒温动物非肠胃道施用本发明专利技术的化合物，预防和治疗在恒温动物中由蠕虫、线虫、螨和内、外寄生节肢动物引起的感染方法。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
大分子如LL-F28249α-λ化合物、LL-F28249α-λ化合物的23-氧代和23-亚氨基衍生物。milbemycin化合物和阿弗米丁化合物，对温血动物在肠胃外施用时，对预防和治疗由于蠕虫、线虫、螨和内、外寄生节肢动物引起的感染是有用的。肠胃外施用的组合物在对动物施用前须进行消毒，γ辐射是消灭微生物污染物的有效消毒方法。但是在辐射时，某些大分子如LL-F28249α-λ化合物、LL-F28249α-λ化合物的23-氧代和23-亚氨基衍生物、milbemycin化合物和阿弗米丁化合物会降解并失去大部分生物活性。γ辐射所引起的破坏和降解性的后果妨碍了γ辐射作为对某些含大分子的组合物的消毒方法的应用。本专利技术的目的是提供稳定的组合物，它能被辐射，在对温血动物非肠胃施用时，可防止和治疗由蠕虫、线虫、螨虫和内、外寄生节肢动物引起的感染和侵扰。本专利技术的另一目的是提供一种在一段长时间里，把LL-F28249α-λ化合物及它的23-氧代和23-亚氨基衍生物、milbenycin化合物和阿弗米丁化合物引入至温血动物的血液中并在延长的时间内，保持一定药物浓度的方法。本专利技术涉及能被辐射消毒而在肠胃外施用的稳定微球状组合物。此组合物含重量约20%-95%的脂肪或蜡或它们的混合物，约1%-50%的LL-F28249α-λ化合物，LL-F28249α-λ化合的23-氧代或23-亚氨基衍生物、milbemycin化合物或阿弗米丁化合物，约1%-30%的油、半软脂或脂肪酸衍生物或它们的混合物，还有约0.05%-10%的抗氧化剂。人们出人意料地发现本专利技术的微球组合物可被γ射线消毒而不减低生物活性。本专利技术的稳定微球组合物可通过分散在适于药物学和药理学的载体中并在肠胃外使用，且也可使分散于上述载体中的微球组合物释放缓慢。本专利技术也包括一种在一段延长的时间里把LL-F28249α-λ化合物及它的23-氧代或23-亚氨基衍生物、milbemycin化合物或阿弗米丁化合物引入温血动物血液中并保持在血液中药物的浓度水平的方法。本专利技术较好的稳定微球组合物含重量为约50%-90%的脂肪或蜡或它们的混合物;约5%-25%的LL-F28249α-λ化合物，它的23-氧代或23-亚氨基衍生物、milbemycin化合物或阿弗米丁化合物;约1%-20%的油、半软脂、脂肪酸衍生物或它们的混和物和约1%-5%的抗氧化剂。在NRRL存储，存储登记号为No.15773的菌属中，花青灰链霉菌(streptomyces cyaneogriseus)的亚种noncyanogenus的发酵液中分离得到的系列化合物。定名为LL-F28249α-λ。LL-F28249α-λ化合物以下面的结构式来代表 LL-F28249α-λ 本专利技术的稳定微球组合物LL-F28249α-λ化合物的23-氧代和23-亚氨基衍生物在美国专利No.4，916，154中已有所揭示，在此作为参考结合加以应用。本专利技术微球组合物较好的为LL-F28249α-λ化合物和它的23-亚氨基衍生物，结构式如下F28249α 和23-(O-甲基肟)-F28249α 适于本专利技术所用的蜡和脂类其溶点应高于40℃。此蜡可以根据第十一版Hawley的《浓缩化学词典》(The Condensed chemical Dictionary)所定义的来描述，它是一低熔点有机混和物或高分子量化合物，室温下为固体，除不含甘油脂外，成份通常与脂类和油类相同。有些是烃;还有些是脂肪酸的酯和醇。这些化合物包括饱和或不饱和长链C10-C24的脂肪酸、醇、酯、盐、醚或它们的混和物。它们在类脂类中分级。蜡是热塑性的，但由于它不是高聚物，所以不认为属塑料范畴。通常的特征是拒水性。质地光滑，无毒、无有害颜色和气味。它可燃并具有良好绝缘性能，能溶于大多数有机溶剂并不溶于水。主要类型如下Ⅰ.天然的1.动物(蜂蜡、羊毛脂、紫胶蜡、中国虫蜡)2.植物(巴西棕榈，小烛树蜡，月桂子、甘蔗)3.矿物(a)化石或地蜡(地蜡(ozocerite)、纯地蜡、耦煤蜡)(b)石油蜡(石蜡、微晶蜡)(矿渣腊或鳞状腊)Ⅱ.合成的1.乙烯多聚物和多羟基醚-酯化合物(“聚乙二醇”)2.氯化萘(“卤蜡”)3.通过费-托(Fischer-Tropsch)合成的烃类本专利技术的脂可如第十一版Hawley的《浓缩化学字典》(The Condensed chemical dictionary)中描述的，用一高级脂肪酸如硬酯酸和棕榈酸的甘油酯。这种酯和它们的混和物在室温下为固体，且显示晶体结构，猪脂和牛脂就是例子。术语“脂肪”(fat)通常特指三甘油脂，脂类(Lipid)是把所有的脂都包括在内。脂肪最好是由长链C10-C14脂肪酸的单-、双-，或三甘油酯组成，单、双或三甘油酯最好由硬酯酸酯类、棕榈酸类、月桂酸酯类、亚油酸酯类、亚麻酸酯类、油酸酯类和其余或它们的混和物组成，溶点高于50℃就更好了。甘油三硬酯酸酯是最适用的脂肪。另外脂肪酸的亲油盐如硬脂酸镁等也可适用。本专利技术的油、半软脂或脂肪酸衍生物是可溶于熔融硬脂中的物质，当溶于溶融的硬酯或蜡被雾化后，它们可促进硬脂晶体在室温或接近室温下从较不稳定状态向较稳定状态的物理转化。较佳地这种油或半软脂可含有混和物或带有短到中级脂肪酸的链长，即C2-C18的相对纯态的单-，双-或三甘油酯。半软脂指的是熔点在或接近室温的甘油酯，脂肪酸衍生物包含短的和中级的链长脂肪酸、醇、酯、醚、盐或它们的混和物。由于甘油酯油和半软脂是身体的生理成份，且有生物相容性，可生物降解，所以它们尤其适用。本专利技术所用的抗氧化剂可用Hawley的第十一版《浓缩化学词典》(The Condensed Chemical Dictionary)中提出的来描述，它作为一种有机化合物被分别加入到橡胶、自然脂肪和油、食物产品、汽油和润滑油中以阻止相应的氧化、变质、酸败和胶质形成。橡胶抗氧化剂通常是一种芳香胺如二-β-萘基对苯二胺和苯基-β-萘胺。许多抗氧化剂是取代酚化合物(丁基化的羟基苯甲醚)，二-叔丁基-对甲酚和榕酸丙酯)。食物抗氧化剂在低浓度是有效的，它不仅阻酸败，而且通过把主要的脂肪酸和维他命的破坏降至最低程度而保持其营养价值。出人意料的是本专利技术的抗氧化剂可使所述的微球成份用γ射线消毒，并在不明显损失生物活性下保持半衰期。在不存在抗氧化剂时，大分子例如LL-F28249α-λ化合物、LL-F28249α-λ化合物的23-氧代和23-亚氨基衍生物、milbemycin化合物和阿弗米丁化合物在被辐射时要降解并失去大部分生物活性。适于本专利技术微球组合物的抗氧化剂包括丁基化的羟基甲苯，丁基化的羟基苯甲醚，叔-丁基羟基喹啉，榕酸丙酯，α维生素E，6-乙氧基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉等，较好的抗氧化剂是丁基化的羟基甲苯。本专利技术的稳定微球在一药物学和药理学适用的溶液中分散，得到肠胃外使用的缓释组合物。载体可以是水缓冲系统或油系统。油系统可从动物或植物源或合成得到，较佳的载体包括中性单-，双-或三甘油液体或它们的混合物。中性油中不含剩余酸。本专利技术适用的载体还包括水系统如缓冲的食盐水，有机溶剂如1，2-亚乙基二醇和醇;以及和水不混溶液体如油，取决于所适用活性组份的溶解性。赋形本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种微球体组合物，其特征在于含以重量计为约２０％－９５％的脂肪或蜡或它们的混和物，约１％－５０％的从ＬＬ－Ｆ２８２４９２α－λ、ＬＬ－Ｆ２８２４９２α－λ的２３－氧代或２３－亚氨基衍生物、ｍｉｌｂｅ－ｍｙｃｉｎ和阿弗米丁中选出的一化合物，约１％－３０％的油、半软脂、脂肪酸衍生物或它们的混合物，约０．０５－１０％的一种抗氧化剂，以及０％－２０％的表面活性剂、盐、缓冲剂或它们的混合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：苏珊曼奇尼卡迪，威廉戴维斯蒂伯，菲利普韦恩海斯，玛丽埃勒斯德舍尔，库尔特A施温哈默，
申请(专利权)人：美国氰胺公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]