三唑基取代的叔胺化合物及其盐的制备方法技术

以上述通式（Ⅰ）表示的三唑基取代的叔胺化合物及其盐。　　该化合物或其盐具有芳香化酶阻断活性，可用于预防和治疗乳癌，乳腺癌，子宫内膜症，前列腺肥大症等。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及可用于药物的、具有阻断芳香化酶(アロマタ一ゼ)作用的新颖的三唑基取代的叔胺化合物及其制备方法。在生物体内的雌激素的生成，已知在其生物合成途径的最后阶段，有芳香化酶参与。芳香化酶是以雄激素为基质，芳香环化甾体的A环而生成雌激素的，由阻断这个酶活性，就有可能预防和治疗雌激素作为恶化因子参与的各种疾病。基于如此想法，迄今已有人提出好几个芳香化酶阻断化合物。其中，有代表性的化合物有，欧洲公开专利第236,940号公报及欧洲公开专利第293,978号公报上记载的咪唑基或三唑基或吡啶基取代的甲基化合物。但是，本专利技术的化合物在具有三唑基取代的叔胺基这一点上，与这些化合物明显不同。而且，有关此具有三唑基取代的叔胺基化合物，以往几乎没有合成过，尤其是，三唑基末端氨基的直接烷基化、特别是烯丙基化，尚未知有有效的合成法。本专利技术除与这些化合物的结构上的不同点之外，再提供了一种新颖的三唑基取代的叔胺化合物的最佳合成方法，且，发现这些化合物具有优异的芳香化酶阻断活性，而达到完成。本专利技术的三唑基取代的叔胺化合物以如下通式表示。 (式中基团表示如下。A单键，低级亚烷基或羰基；B低级烷基，可被取代的芳基，具有1-3个由氧原子、硫原子或氮原子组成的杂原子的、可被取代的5或6元杂环基，或该杂环与苯环缩合的可被取代的二环缩合杂环基；D环可被取代的芳基，具有1-3个由氧原子、硫原子或氮原子组成的杂原子、可被取代的5或6元杂环基，或该杂环与苯环缩合、可被取代的二环缩合杂环基。以下同；E环4H-1，2，4-三唑环，1H-1，2，4-三唑环，或1H-1，2，3-三唑环。以下同)。下面，进一步说明本专利技术的化合物，在本说明书的通式的定义中，只要没有特别限定，“低级”一词表示碳原子数为1-6个的直链或支链状的碳链。因此，作为“低级烷基”可具体举出甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊(烷)基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，己基，异己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基等；优选地，可举出，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基等。- “低级亚烷基”是碳原子数1-6的直链或枝链状的碳链，具体地可举出亚甲基，亚乙基，亚丙基，四亚甲基，2-甲基三亚甲基，1-乙基亚乙基，戊亚甲基，1，2-二乙基亚乙基等。优选地有亚甲基，亚乙基。又，B或D环表示的“芳基”有；苯基，萘基，蒽基，菲炔基(フェナントレニル基)等，“具有1-3个由氧原子、硫原子、氮原子构成的杂原子的5或6元杂环基”有，例如，呋喃基、噻嗯基，噻唑基，噻二唑基，噁唑基，咪唑基，三唑基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基等。另外，“该杂环基和苯环缩合的缩合杂环基”有例如，由苯并噻唑，苯并噁唑，喹啉，异喹啉，苯并三唑，苯并呋咱构成的杂环基。上述的“芳基”、“具有1-3个由氧原子、硫原子或氮原子组成的杂原子的5或6元杂环基”及“该杂环与苯环缩合的2环缩合杂环基”可有1至多个，优选地，1至2个的取代基。作为这样的取代基有，例如卤原子、氰基，硝基，三氟甲基，羟基，氨基，单或二低级烷基氨基，低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧基羰基，低级烷酰基(アルカノイル基)，低级烷酰氧基，低级烷酰氨基，芳酰基，芳酰氧基，氨基酰基(カルバモイル基)，单或二低级烷基氨基羰基，磺酸基，低级烷基磺酰基，氨磺酰基(スルフアモイル基)，单或二低级烷基氨磺酰基等。优选地有卤原子，氰基，硝基，三氟甲基，羟基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧基羰基，或低级烷酰氨基，更优选地，是卤原子，氰基或硝基。这里，“卤原子”指氟原子，氯原子，溴原子；碘原子；“低级烷氧基”可举出，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧(アミルォキシ)基，异戊氧基，叔戊氧基，新戊氧基，2-甲基丁氧基，1，2-二甲基丙氧基，1-乙基丙氧基，己氧基等。优选地，可举出，甲氧基，乙氧基等。再有，“低级烷氧基羰基”有甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基等。另外，“低级烷酰(氧)基”可举出，乙酰(氧)基，丙酰(氧)基，丁酰(氧)基，戊酰(氧)基，异戊酰(氧)基等；作为“低级烷酰氨基”可举出乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，戊酰氨基，异戊酰氨基等。作为“芳酰基”或“芳酰氧基”，可举出苯酰(氧)基，1-萘基羰(氧)基，2-萘基羰(氧)基，噻唑(氧)基，吡咯(氧)基，2-，3-或4-吡啶羰(氧)基等。“单或二低级烷基氨基羰基”或“单或二低级烷基磺酰基”中的“低级烷基”可举出如前所述的低级烷基。其代表性的基团有，甲氨基羰基，二甲氨基羰基，二乙氨基羰基，丙氨基羰基，甲基氨磺酰基，二甲基氨磺酰基，二乙基氨基氨磺酰基等。另外，作为“低级烷基磺酰基”，有甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，异丙基磺酰基，丁基磺酰基，异丁基磺酰基，仲丁基磺酰基，叔丁基磺酰基，戊基磺酰基，己基磺酰基等。本专利技术的化合物可容易地与无机酸或有机酸形成盐，这些盐也和游离碱一样，具有芳香化酶阻断作用。作为合适的盐，可举出如，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐等的无机盐，及草酸盐，富马酸盐，酒石酸盐等的有机酸盐。另外，根据取代基的种类不同，也可形成药学上许可的与碱金属、碱土金属(例如，钠，钾，镁或钙盐)的盐，与铵、三乙胺等的有机胺的盐。本专利技术化合物，依取代基种类不同，也可具有不对称碳原子，本专利技术化合物中可含有基于这些的光学异构体，非对映立构体等的所有异构体。又，依场合不同，也存在各种水合物，溶剂合物，互变异构体等，在本专利技术化合物中，含有这些化合物的离析物或其混合物等所有的化合物。本专利技术的化合物，可利用基于其基本骨架或其取代基的种类的特点，适用各种合成法而得以制备。下面显示代表性的制造方法。第一种制备方法 (式中，X表示卤原子或芳基磺酰氧基，低级烷基磺酰氧基等，以下同)从N-氨基三唑(II)制取目的化合物(I)的方法，如上所述，可通过二个途径进行。在这些途径中可采用的各阶段的反应是一氨基的烷基化或酰基化，这二个反应皆可同样进行。即，上述反应使反应对应量的原料化合物，在例如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，丙酮，甲乙酮等的对此反应呈惰性的溶剂中，在碱存在下接触。作为碱可利用，例如，氢化钠，钠胺，正丁基锂，钾，叔丁醇，钠，甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾。此反应，可在室温下方便地进行。作为此时的芳基磺酰氧基，可举出如，苯基磺酰氧基，苄基磺酰氧基等，作为低级烷基磺酰氧基，可举出甲基磺酰氧基，乙基磺酰氧基，丙基磺酰氧基等的、被低级烷基取代的磺酰氧基。第二种制备方法 (式中，A′表示比A少一个亚甲基的低级亚烷基。以下同)。本制备方法由N-氨基三唑(II)和醛基化合物(III)的反应，制得对应的席夫碱(IX)，然后将此还原导致化合物(XI)之后，再与第一种制备方法一样，或进行酰基化，得到目的化合物(Ia)；或者先进行烷基化或酰基化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以下述通式（Ｉ）表示的三唑基取代的叔胺化合物及其盐＊＊＊（Ｉ）式中基团表示如下，Ａ：单键，低级亚烷基或羰基；Ｂ：低级烷基，可被取代的芳基，具有１－３个由氧原子、硫原子或氮原子组成的杂原子的、可被取代的５或６元杂环基，或该杂环与苯环缩合的可被取代的二环缩合杂环基；Ｄ环：可被取代的芳基，具有１－３个由氧原子、硫原子或氮原子组成的杂原子，可被取代的５或６元杂环基，或该环杂环与苯环缩合的可被取代的二环缩合杂环基；Ｅ环：４Ｈ－１，２，４－三唑环，１Ｈ－１，２，４－三唑环，或１Ｈ－１，２，３－三唑环。

【技术特征摘要】
JP 1991-9-2 248268/91;JP 1991-12-2 344011/911.一种以下述通式(I)表示的三唑基取代的叔胺化合物或其盐的制备方法，式中基团表示如下，A单键，低级亚烷基或羰基；B可被由卤原子、氰基、硝基、三氟甲基、羟基、氨基、单或二低级烷基氨基，低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧基羰基，低级烷酰基，低级烷酰氧基，低级烷酰氨基，氨基酰基，单或二低级烷基氨基羰基，磺酸基，低级烷基磺酰基，氨磺酰基，单或二低级烷基氨磺酰基组成的取代基取代的苯基或萘基；D环为可被由卤原子、氰基、硝基、三氟甲基、羟基、氨基、单或二低级烷基氨基，低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧基羰基，低级烷酰基，低级烷酰氧基，低级烷酰氨基，氨基酰基，单或二低级烷基氨基羰基，磺酸基，低级烷基磺酰基，氨磺酰基，单或二低级烷基氨磺酰基组成的取代基取代的苯基或萘基；E环4H-1，2，4-三唑环，1H-1，2，4-三唑环，或1H-1，2，3-三唑环；但当B环为2，4...

【专利技术属性】
技术研发人员：冈田稔，河南英次，余田彻，工藤雅文，矾村八洲男，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]