新的3-(取代四唑基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶,它们的盐,含有它们的药物组合物及**制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）化合物和其药用盐的制备方法，式中各基团定义及制备方法详见说明书。本发明专利技术还涉及含上述化合物的药用组合物，及这些化合物用于治疗和防止胃溃疡的保护剂。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于治疗的新颖的3-(1-取代-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和/或3-(2-取代-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，它们的盐，制备它们的方法，以及含有它们的药物组合物。这些新化合物可以用于治疗，首先是用作治疗和防止溃疡的胃保护剂。已知某些有代表性的4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮显示出优良的抗变应性和防止溃疡的活性(EP-PS No.217673和218，423;BE-PSNo.873，197和873，194以及US-PS No.4，122，274和4，457，932)。Gastroenterology 1985，88，1354，更为详尽地说明了9-甲基-3-四唑基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶钾盐的细胞保护(cyctoprotective)活性。本专利技术是基于出人意料地发现取代3-四唑基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的四唑基上的酸性氢原子所生成的衍生物具有更宽的治疗谱。更具体地说，本专利技术是关于通式如下的新颖的4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶 其中R 表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧羰基基团或被一个或多个卤原子或被硝基选择性取代的C7-8芳烷基基团。R1表示氢原子或C1-4烷基。这里所用术语C1-4烷基是指直链或支链脂族饱和烃基(例如甲基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、新戊基)。通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的药学上可接受的盐是指与碱金属、碱土金属形成的盐，或与有机或无机酸形成的酸加成盐。本专利技术的另一方面，还提供了制备通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的新化合物及其药学上可接受的盐的方法，其中R和R1如上文定义，该方法包括使其中R1如上文定义的通式(Ⅲ)化合物3-四唑基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶 与通式为的卤化物反应，其中R表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧羰基或被一个或多个卤原子或硝基选择取代的C7-8芳烷基基团，以及X表示氯、溴或碘原子;或与通式 的硫酸酯反应，其中R表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基或被一个或多个卤原子或被硝基选择取代的C7-8芳烷基基团;或与通式 的磺酸酯反应，其中R表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-8炔基、C3-7环烷基或由一个或多个卤原子或被硝基选择取代的C7-8芳烷基基团，以及R2表示苯基、对甲基苯基或甲基;或与通式 的磷酸酯进行反应，其中R表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-8炔基、C3-7环烷基或由一个或多个卤原子或由硝基选择取代的C7-8芳烷基基团;或与通式的酯进行反应，其中R3表示C1-4烷基，X表示氯或溴原子，以及n是0或1。优选在有溶剂和酸结合剂存在下进行反应，如果需要，利用异构体溶解度的差异，采用一种色谱法或结晶作用将这样制得的通式(Ⅰ)和(Ⅱ)异构体的混合物彼此分离，以及如果需要，将通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的异构体或其混合物转化成它们的盐，以及如果需要，用已知方法由它们的盐离析出这些化合物，以及将这些盐转化为另外的盐。在本专利技术的制备方法中，将通式(Ⅲ)化合物用适用于引入R部分的试剂进行处理。可使用通式(Ⅳ)的卤化物，优选氯化物、溴化物或碘化物，或通式(Ⅴ)的硫酸酯、通式(Ⅵ)的磺酸酯、通式(Ⅶ)的磷酸酯和通式(Ⅷ)的酯。R部分的引入可在温度范围20-250℃，优选在有溶剂存在下完成，温度可根据溶剂来选择。反应优选在酸结合剂存在下进行，可使用的酸结合剂碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠、氢氧化钾、或碱土金属氢氧化物，优选氢氧化钙、氢氧化镁、或碱金属碳酸盐，优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾。如果需要，反应可用通式(Ⅲ)化合物的碱金属或碱土金属盐来进行。过量的通式(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、或(Ⅶ)化合物可作为溶剂使用，另外，醇(如乙醇、丙醇)，酮(丙酮、甲乙酮)，偶极-非质子溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、乙腈、硝基甲烷、芳烃(如苯)或卤代烃(如氯苯、氯仿)以及上述溶剂的混合物也可使用。溶剂中可含有任意量的水。起始的桥头氮化合物是已知物(USP 4，122，274)。通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的毒性低，它们对大鼠和小鼠的口服LD50一般都大于250mg/kg。通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物和它们药学上可接受的盐具有优良的胃保护作用;对胃和小肠都显示出保护和治疗的作用。测定抗溃疡作用的通常的标准试验表明了通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的活性。通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物可以分别使用或者以其异构体混合物的形式作为药物组合物的活性组分。作为实例，按照本专利技术的化合物对用0.5ml 1∶0.02体积比的96%乙醇和盐酸的混合物诱导的胃溃疡的保护作用在表1中说明。〔其方法参见Gastroenterology 77;433(1979)〕表1按照本专利技术的化合物对由含盐酸的96%乙醇诱导的大鼠胃粘膜损伤的保护作用ID50化合物 mg/kgP.O. M/kg3-(1-异丙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并嘧啶 0.34 1.253-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并嘧啶 0.23 0.853-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并嘧啶 2.2 8.53-(2-丁基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并嘧啶 2.0 7.03-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并嘧啶 2.9 11.03-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并嘧啶 0.05 0.18正如实例给出的，本专利技术化合物对消炎痛(indomethacin)诱导的溃疡(Arch.Int.Pharmacodyn 117，113(1964)〕的作用列于表2。表2对消炎痛诱导的大鼠胃粘膜损伤的抑制作用ID50化合物 mg/kg P.O. M/kg3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并嘧啶 2.6 9.63-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并嘧啶 2.5 9.33-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并嘧啶 4.0 15.63-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并嘧啶 5.5 20.3为了说明本专利技术化合物对由消炎痛诱导的大鼠十二指肠溃疡的形成的抑制作用，以3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的作用作为实施例。按照Tsuromi的方法(J.Pharm.Dyn.1980，3，659)，将本专利技术化合物以50mg/kg的剂量接连4天给大鼠用药，在第2天给大鼠口服15mg/kg剂量的消炎痛。在消炎痛给药的第三天测定小肠内的溃疡形成。与对照组相比，按照本专利技术的化合物对溃疡的形成显出了20%的抑制，对由消炎痛引起的致死也显示了100%的抑制。已知化合物9-甲基-3-(5-四唑基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶钾盐不能防止本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物和其药学上可接受的盐，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ表示Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］链烯基、Ｃ↓［３－６］炔基、Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［１－４］烷氧羰基或被一个和多个卤原子或被硝基选择取代的Ｃ↓［７－８］芳烷基基团和Ｒ↑［１］表示氢原子或Ｃ↓［１－４］烷基基团。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：I赫姆克兹，J诺尔，J塞波斯，K吉尔斯，A雷维茨，L瓦斯维里，L塔杜斯，M巴洛戈，Z卡普依，I佩波，
申请(专利权)人：奇诺英药物化学工厂有限公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]