新的１４－（Ｎ－取代的氨甲基）象牙烷衍生物，制备方法和组合物技术

＊＊＊（Ⅰ）本发明专利技术是关于具有式（Ⅰ）的新的旋光的顺式和反式１４－（Ｎ－取代的氨甲基）象牙烷衍生物及其药学上适用的盐。本发明专利技术的化合物具有抗氧化作用（抑制类脂过氧化），因此它们可用来治疗与类脂过氧化有关的疾病，如局部缺血性肠道疾病，心肌局部缺血，缺血性脑血障碍以及一些结缔组织的疾病，如类风湿关节炎。本发明专利技术化合物也适用于治疗或预防认识紊乱症。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于新的、具有旋光性的顺式和反式14-(N-取代的氨甲基)象牙烷衍生物及其药物上可适用的盐类，它们的制备以及包含它们的药用组合物。本专利技术的新化合物在治疗方法是有用的，它们主要是具有抗氧化(抑制类脂过氧化)和胆碱能作用(毒蕈碱-1兴奋剂)。因此，本专利技术也有关于含有这些新化合物作为活性组份的药用组合物。已知有一些病理过程，其中有特别活泼的氧自由基的积累。自由基的形成导致不饱和脂肪酸的氧化(类脂过氧化)，而脂肪酸是生物膜的基本组成。这是一种不很清楚的细胞毁坏过程，它能改变生物分子或使之变性。细胞，器官或整个有机体的不同水平的功能都可能因此受到损伤。涉及的自由基的反应可能在引起局部性缺血损伤，诸如局部缺血性肠道疾病，心肌缺血，出血性休克，缺血性脑血管功能障碍以及实际局部缺血等疾病的病理中起着根本性的作用〔参见R.J.Konthuis等所著“Physiology of Oxygen Rad-icals”一书第17章，第217至249页(1986)〕。由于它们的抑制类脂过氧化作用，抗氧化的化合物在局部缺血的缺氧条件下可以对自由基诱导的操作提供一种保护作用。因此，作为抗局部缺血或抗缺氧物质的抗氧化剂可以用于上述类型疾病的临床治疗。自由基在中枢神经系统创伤性损害的发展中所起的作用，可被认为得到证实〔参见J.M.Braughler等，“Drugs of the Future”，124(2)tx 143gcf 152dmu (1989)〕。相似地，自由基反应在结缔组织疾病症状的发展中的部分作用以及它们在风湿性关节炎中主要的病因作为可被认为是已证明的事实〔可参见J.Lunec等人，“Cellular Antioxidant Defense Mechanisms”一书第33章，第143页至159页，(1988)〕。已知有一些肝毒性化合物，它们对肝的伤害作用估计可能与病理的自由基反应有关。抗氧化性化合物可防止急性和慢性的肝部疾病〔参见J.Feher和A.Vereckei所著“Szabadgyok-reakciok Jelentosege az orvostudomanyban”(自由基反应在医药中的重要性)一书第99至第104页(1985)〕。自由基反应在一些缺血的临床病症，例如镰形细胞贫血或β-地中海贫血症的发展中所起的作用，也已基本上被证实。由于防护能力降低，在对新生或早产婴儿作氧气或光线疗法时，氧化性损伤的危险可能增加。在这类临床病症的治疗中应用某些抗氧剂是有益的。毒蕈碱-1(M-1)型类胆碱能受体主要存在于大脑皮层，并且与记忆和学习过程有关。例如在早老性痴呆症(阿耳茨海默氏痴呆)的情况下，皮层胆碱能作用的丧失与记忆及学习障碍是紧密相连系的，M-1型受体可能是治疗手段的主要目标，目的是作为选择性兴奋剂化合物作用在M-1胆碱能受体上，使受损伤的胆碱能功能得到恢复。已经认识到，本专利技术的象牙烷衍生物能产生有意义的抗氧化(抑制类脂过氧化)和胆碱能作用(毒蕈碱-1兴奋剂)。本专利技术是关于具有式(Ⅰ)的新的具有旋光性的顺式和反式14-(N-取代的氨甲基)象牙烷衍生物 其中R1代表氢，C1-6烷基或C1-6链烯基;R2代表C1-6烷基，C2-6链烯基或者羟基-C1-6烷基;或者R1，R2以及和它们所连接的氮原子在一起，代表一个饱和的五至七元环，它可任意地含有一个氧原子和/或一个任意取代的氮原子作为杂原子;并且n为2或3以及它们的药学上适用的盐类和含有这些化合物的药用组合物。此外，本专利技术还涉及制备这些新化合物的方法。当R1和R2与它们所连接的氮原子一起，代表一个饱和的含氮五至七元杂环时，所说的氮原子可被C1-6烷基，C2-6链烯基，苯基-C1-6烷基，二苯甲基或对羟基苯基所取代。用J.N.Braughler等提出的方法〔参见J.Biol.Chem.262(22)，第10438至10440页(1987)〕，以大白鼠脑组织匀浆研究了式(Ⅰ)化合物的抗氧化作用。大白鼠脑组织匀浆中Fe2+诱导的类脂的过氧化作用将体重量约为200至250克的Wistar大白鼠断头处死，并把它们的整个脑子匀化在9体积的Krebs-Ringer缓冲液中，后者含有15mM HEPES(pH值7.4)，140mM NaCl，3.6mM KCl，1.5mM CaCl2，0.7mM MgCl21.4mM KH2PO4和10mM葡萄糖。然后，测定溶液的蛋白质含量并把它调节到10毫克/毫升。在冰冷却下在5微升至200微升体积的上述匀浆中加入抑制剂，然后将上面得到的混合物于37℃保温20分钟。通过加入5微升8mM的Fe(NH4)2(SO4)2溶液来诱发Fe2+诱导的类脂过氧化过程。在保温期之后通过加入1毫升含有0.8M HCl和12.5%三氯醋酸的终止溶液使反应终止，然后于4℃在一台Janetzky K-70设备中用200×g的转速离心10分钟。向0.5毫升上清液中加入1毫升1%的硫代巴比妥酸溶液后，把试样置于100℃的水浴中20分钟。然后用丙二醛双(二乙缩醛)作标准，在一台HITACHI 150-20分光光度计上，在535nm波长处测定展开的颜色的强度。蕈毒--兴奋剂受体结合试验将雄性Hannover-Wistar大白鼠断头处死，并把大脑皮质迅速切成碎片。用一台马达驱动的聚四氟乙烯/玻璃Potter匀化器把上述组织在100体积冰冷的缓冲液(K/Na磷酸盐，10mM，pH7.4)中分散均匀，在0℃，1000g转速下离心10分钟，上清液准备用于受体试验。受体结合试验是用塑料试管，在最终体积为1毫升含有970微升膜悬浮液(约含1.2毫克膜蛋白)、10微升含有适当浓度试验化合物的DMSO溶液和20微升放射配体的相同缓冲液中进行的。非特异性结合限定在1μM阿托品存在下进行。反应通过加入1.0nM 3H-顺式-甲基-二氧戊环来引发(比活性2.1TBq/mmol;New England Nuclear出品)并在25℃继续60分钟。通过将混合物在真空下用一台Brandel M 48R Cell Harvester经Whatman GF/B玻璃纤维过滤器快速过滤的方法终止保温，过滤器事先在聚乙二亚胺水溶液(0.05%)中浸渍至少30分钟。然后过滤器进一步用20毫升冰冷的洗涤用缓冲液清洗。在滤片干燥后，保留在过滤器上的放射活性用一台LKB Rackbeta液体闪烁计数器通过液体闪烁光谱来测定。IC50用nM表示蕈毒-1受体结合试验将雄性Hannover-Wistar大白鼠断头处死，并把大脑皮质迅速切成碎片。用一台由马达驱动的聚四氟乙烯/玻璃Potter匀化器把上述组织在10体积0.32M冰冷的蔗糖溶液中分散均匀，在0℃，1000g的转速下离心15分钟。得到的上清液在4℃，17000g的转速下进一步离心20分钟。最后的小颗粒重新悬浮在100体积pH7.4的Krebs HEPES缓冲液中，用于受体试验。受体结合试验是在最终体积为1毫升的Krebs HEPES缓冲液中进行的，该缓冲液中含有970微升膜悬浮液(约含0.8毫克膜蛋白)、10微升含有适当浓度试验化合物的DMSO溶液和20微升放射配体。非特异性结合限定在1μM阿托品存本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式（Ⅰ）的化合物及其药学上适用的盐，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］代表氢，Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［２－６］链烯基；Ｒ↓［２］代表Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］链烯基或羟基－Ｃ↓［１－６］烷基；或者Ｒ↓［１］，Ｒ↓［］以及和它们所连接的氮原子在一起代表一个饱和的五至七元环，它可任意地含有一个氧原子和／或一个任意取代的氮原子作为杂原子；ｎ为２或３。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：L兹泊尼，B基斯，E卡普蒂，E帕洛斯，Z佐巴泰勒伊，A萨卡迪，A盖尔，M鲍多，K萨莫，J雷茨，Z曾蒂尔梅，E拉皮斯，S赞伯，J克雷德，G威斯凯，L齐布拉，A内牧斯，
申请(专利权)人：格德昂理查德化学工厂股份公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]