磺酰基苄基取代的咪唑制造技术

磺酰基苄基取代的咪唑可通过首先使咪唑基醛与磺酰基苄基化合物反应，然后用常规方法氧化或还原醛官能团而制造。该化合物可用作药物中的活性化合物。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及磺酰基苄基取代的咪唑、其制备方法及其药物用途，尤其是用作抗高血压和抗动脉粥样硬化剂。众所周知，血管紧张肽原酶(一种蛋白分解酶)能在体内使十肽血管紧张肽Ⅰ从血管紧张肽原中分裂出来，随后血管紧张肽Ⅰ在肺、肾或其它组织中依次降解，得到升血压十肽血管紧张肽Ⅱ。从增高血压的意义上说，血管紧张肽Ⅱ的各种作用，例如血管收缩、肾中Na+保留、肾上腺中醛甾酮的释放和交感神经系统紧张性的增加，具有协同效应。血管紧张肽Ⅱ还具有促进细胞(如心肌细胞和平滑肌细胞)的生长和繁殖，在各种病态下(例如高血压、动脉粥样硬化和心肌能不全)，这些生长和增生能达到较高的程度。介入血管紧张肽原酶-血管紧张肽Ⅰ系统(RAS)的一个可能的用途是，除了能抑制血管紧张肽原酶活性之外，还能抑制血管紧张肽-转化酶(ACE)的活性并阻断血管紧张肽Ⅱ受体。苯基(烷基)咪唑酸和咪唑基亚烷基酸描述于专利公开EP324377A2，EP403158A2和EP403159 A2。本专利技术涉及通式(Ⅰ)化合物及其盐，式(Ⅰ)如下 其中，R1代表具有不超过8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们还可被具有3至6个碳原子的环烷基取代;或者代表具有3至8个碳原子的环烷基，R2代表氢或卤素，或者代表具有不超过8个碳原子的直链或支链过氟烷基，R3代表具有不超过6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基是被羟基或具有不超过4个碳原子的直链或支链烷氧基取代的;或者代表基团-CO-R5或CO-NR6R7，其中R5代表氢，具有不超过8个碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，苄氧基或苯氧基，R6和R7相同或不同，代表氢，具有不超过8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，R4代表氢、卤素或具有不超过8个碳原子的直链或支链烷基，或代表具有不超过6个碳原子的直链或支链全氟烷基，或者代表基团-OX其中X 代表氢、苄基、羟基保护基团或代表具有不超过8个碳原子的直链或支链烷基，A 代表通过氮原子键合的3至8元饱和杂环基，它还含有不超过2个S、N或O杂原子，并可被不超过5个碳原子的全氟烷基或基团 以相同或不同的方式单取代或双取代，其中，R8代表氢、具有不超过6个碳原子的直链或支链烷基或三苯基甲基，R9具有上述R5的意义，可与之相同或不同，R10和R11具有上述R6和R7的意义，可与之相同或不同，并且R12和R13相同或不同，表示氢、具有不超过8个碳原子的直链或支链烷基或苯基。本专利技术的磺酰基苄基取代的咪唑也可以是其盐的形式。此处一般是指与有机或无机碱或酸形成的盐。在本专利技术上下文中，优选生理学可接受的盐。磺酰基苄基取代的咪唑的生理学可接受的盐也可是本专利技术物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐是，例如与下列酸形成的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。生理学可接受的盐也可以是带有游离羧基的本专利技术化合物的金属盐或铵盐。特别优选的盐是，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，和由氨或有机胺衍生而来的铵盐，所述有机胺的例子有乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺。本专利技术化合物可以立体异构体的形式存在，可以是对映体或非对映异构体。本专利技术涉及对映体或非对映异构体两者，并涉及其特别混合物。用已知方法可将外消旋形式分离为立异构的均一组分，例如非对映异构体。通过N键合且可含不超过2个氧、硫和/或氮杂原子的3至8元饱和杂环基通常代表氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基。有一个氧和/或不超过两个氮原子的5元和6元环，例如哌啶基、吗啉基或吡咯烷基是优选的，特别优选的是哌啶基和吡咯烷基。优选的通式(Ⅰ)化合物是取代基如下定义的化合物及其盐。其中R1代表不超过6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它可被环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代;或者代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基，R2代表氢、氟、氯或溴，或代表具有不超过6个碳原子的直链或支链全氟烷基，R3代表具有不超过4个碳原子的直链或支链烷基，它又被羟基、甲氧基或乙氧基取代，或者代表基团-CO-R5或-CO-NR6R7其中R5代表氢、具有不超过6个碳原子的直链或支链烷氧基、羟基、苄氧基或苯氧基，R6和R7相同或不同，表示氢或具有不超过6个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢、氟、氯、溴或具有不超过6个碳原子的直链或支链烷基，或者代表具有不超过4个碳原子的直链或支链全氟烷基或者代表基团-OX其中X 代表氢、苄基、乙酰基或代表具有不超过6个碳原子的直链或支链烷基，A 代表氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基，它们通过氮原子键合并可被三氟甲基或下式基团取代。 其中R8代表氢、具有不超过4个碳原子的直链或支链烷基或三苯基甲基，R9具有上述R5的意义，可与之相同或不同，R10和R11具有上述R6和R7的意义，可与之相同或不同，并且R12和R13相同或不同，表示氢、具有不超过6个碳原子的直链或支链烷基或苯基。特别优选的式(Ⅰ)化合物是取代基如下定义的化合物及其盐，其中，R1代表具有不超过4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基;或者代表环丙基R2代表氢、氟或氯，或者代表具有不超过4个碳原子的直链或支链全氟烷基，R3代表基团-CH2OH，或者代表基团CO-R5或CO-NR6R7，其中R5代表氢、具有不超过4个碳原子的直链或支链烷氧基、羟基、苄氧基或苯氧基，R6和R7相同或不同，表示氢或具有不超过4个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢、氟、氯、或具有不超过4个碳原子的直链或支链烷基，或者代表具有不超过3个碳的直链或支链全氟烷基或者代表基团-OX其中X 代表氢、苄基、乙酰基或代表具有不超过6个碳原子的直链或支链烷基，A 代表哌啶基或吡咯烷基，它们通过氮原子键合并可被三氟甲基或下式基团取代。 其中R8代表氢、甲基、乙基或三苯基，R9具有上述R5的意义，可与之相同或不同，R10和R11具有上述R6和R7的意义，可与之相同或不同，并且R12和R13相同或不同，表示氢、具有不超过4个碳原子的直链或支链烷基或苯基。此外，还发现了制备本专利技术通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于首先将通式(Ⅱ)的醛与通式(Ⅲ)化合物在惰性溶剂中反应，必要时在碱存在下进行。通式(Ⅱ)为 式中，R1和R2定义如上，通式(Ⅲ)为 式中，R4和A定义如上，W代表卤素，优选溴。必要时，随后用常规方法将醛官能用氧化或还原。对于酯来说，随后也用常规方法将酸酯化，对于酸来说，将酯水解，对于酰胺来说，随后酰胺化，必要时，在碱和/或脱水物质存在下，经过一个活化羧酸阶段，当R8≠H时，随后烷基化。本专利技术方法可用下列反应式举例说明 本专利技术方法各步骤的适当溶剂是反应条件下不发生变化的常规有机溶剂。优选的溶剂包括醚类，例如乙醚、二氧六环、四氢呋喃和乙二醇二甲醚;或烃类，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己环或石油馏分;或卤代烃类，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯;或乙酸乙酯;或醇类，例如甲醇、乙醇和叔丁醇;或三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶剂的混合物，在各步骤中，优选四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯和二甲基甲酰胺。通常可使用本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的磺酰基苄基取代的咪唑及其盐，＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ↑［１］代表具有不超过８个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们还可被具有３至６个碳原子的环烷基取代；或者代表具有３至８个碳原子的环烷基，Ｒ↑［２］代表氢或卤素，或者代表具有不超过８个碳原子的直链或支链全氟烷基，Ｒ↑［３］代表具有不超过６个碳原子的直链或支链烷基，该烷基是被羟基或具有不超过４个碳原子的直链或支链烷氧基取代的；或者代表基团－ＣＯ－Ｒ↑［５］或ＣＯ－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，其中Ｒ↑［５］代表氢，具有不超过８个碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，苄氧基或苯氧基，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］相同或不同，代表氢，具有不超过８个碳原子的直链或支链烷基或苯基，Ｒ↑［４］代表氢、卤素或具有不超过８个碳原子的直链或支链烷基，或代表具有不超过６个碳原子的直链或支链全氟烷基，或者代表基团－ＯＸ其中Ｘ代表氢、苄基、羟基保护基团或代表具有不超过８个碳原子的直链或支链烷基，Ａ代表通过氮原子键合物３至８元饱和杂环基，它还含有不超过２个Ｓ、Ｎ或Ｏ杂原子，并可被不超过５个碳原子的全氟烷基或基团＊＊＊以相同或不同的方式单取代或双取代，其中，Ｒ↑［８］代表氢、具有不超过６个碳原子的直链或支链烷基或三苯基甲基，Ｒ↑［９］具有上述Ｒ↑［５］的意义，可与之相同或不同，Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］具有上述Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］的意义，可与之相同或不同，并且Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］相同或不同，表示氢、具有不超过８个碳原子的直链或支链烷基或苯基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R汉科，J德雷塞尔，P费，W胡布什，T克雷默，UE米勒，M米勒格里曼，M博克，S卡茨达，C赫思迪特里希，A克诺尔，JP施塔什，S沃尔费尔，O亚尔金诺格鲁，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]