1-(芳烷基氨基烷基)咪唑化合物的制备方法技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐。它们是抗炎剂和抗变应性药剂。本发明专利技术还公开了含有这些化合物的组合物和制备它们的方法。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及对与炎症或变应性有关的症状具有治疗活性的新的1-(芳烷基-氨烷基)咪唑化合物，含有这些新化合物的治疗组合物，以及制备这些新化合物的方法。人们确信，作为对炎症刺激的反应，磷脂酶会被活化从而导致由磷脂中释放出花生四烯酸。人们还知道，现有的非甾族抗炎剂(NSAIA)其基本作用是阻止这些释放出来的花生四烯酸通过花生四烯酸序列的环氧酶途径转化成前列腺素。许多已知的NSAIA不适用于哮喘。现已经发现了一系列其作用是阻止由磷脂释放花生四烯酸的化合物，并指出这些化合物用作抗炎化合物时具有可能比现有NSAIA更宽的抗炎活性谱和可能更小的胃肠副作用。此外，这些化合物可用于哮喘的治疗。Ⅰ1 Farmaco，44(5)，495-502，1989中公开了具有体内抑制血小板凝集作用的化合物A 化合物B作为化学中间体公开于EP230035，没有公开该化合物的药理活性， GB2088888公开了含有式C咪唑化合物的照相显影液用的减敏感剂组合物 其中R1表示氢原子、C1-20烷基或C6-20芳基;R2表示氢原子、C1-20烷基、C6-20芳基、氨基、C1-20烷硫基;R3和R4可以相同或不同，各自表示氢原子、C1-4烷基或C6-20芳基;以及R1、R2、R3和R4可以是被取代的。公开了1-(6-苄氨基己基)-2-甲基咪唑，未公开该化合物的药理活性。Indian Journal of Pharmacology 1973，5，428和Pfl.Krankh.1975，3，149公开了相关较小的式D化合物 其中连结N和Z的环表示二烷氨基、吗啉代基或哌啶子基。公开了这些化合物作为潜在的中枢神经系统的抑制剂，还提到N-α-乙基-3，4-二氯苯甲胺具有抗炎活性，但是在小鼠体内具有很大范围的不希望有的副作用。本专利技术提供了新颖的式Ⅰ化合物和其药学上可接受的盐， 其中R1、R2和R3独立地表示氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基(被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素选择性取代)、苯基(被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素选择性取代)、C2-6烷氧羰基、式-NR13R14的氨基(其中R13和R14各表示氢或C1-4烷基或R13和R14和与之相连接的氮原子一起表示吡咯烷环、吗啉环或哌啶环)、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、苄氧基(被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素选择性取代)、羟基、C1-4羟烷基、(C2-6烷氧羰基)乙烯基、式-S(O)nR7基团(其中R7表示C1-4烷基，n是0、1或2)、C2-4氨基甲酰烷基、C2-6烷氧羰基C1-2烷基、式-CONR11R12的氨基甲酰基(其中R11和R12各自是氢或C1-6烷基)或R1和R2与和它们相连接的苯环一起表示萘基;R4和R5独立地表示氢、C1-4烷基、苯基(被C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基选择性取代)或R4和R5与和它们相连接的碳原子一起表示C3-6环烷基;R6表示氢、C1-4烷基或ω-羟基C1-4烷基;A表示C2-9亚烷基，可以是直链或支链基团;R8表示氢、C1-6烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、苯基(被C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基选择性取代)或苄基(被C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基选择性取代);R9和R10独立地表示氢、C1-6烷基、卤素、C1-4烷氧基、苯基(被C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基选择性取代)、C1-4羟烷基、C2-6烷氧羰基、硝基、式NR30R31的氨基(其中R30和R31独立地表示氢或C1-4烷基)、C1-6链烷酰氧基C1-4烷基或氨基甲基;条件是当A表示(CH2)2和R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9和R10表示氢时，R1不表示氢或4-氯，以及当A表示(CH2)5以及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10表示氢时，R8不能表示甲基。当然，含有3个或更多碳原子的链可以是直链或支链的，例如丙基包括正丙基或异丙基，丁基包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。在优选的一组式Ⅰ化合物中，R1、R2和R3独立地表示氢、卤素(例如溴、氯、氟)、C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、苯氧基、苯基、C2-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基或戊氧羰基)、其中的R13和R14各自为氢或C1-2烷基的式-NR13R14氨基(例如氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基或二乙氨基)、多卤代C1-2烷氧基(例如三氟甲氧基或五氟乙氧基)、多卤代C1-2烷基(例如三氟甲基、五氟乙基)、苄氧基、羟基、(C2-6烷氧羰基)乙烯基、C2-6烷氧羰基C1-2烷基或者R1和R2和与之相连接的苯环一起表示萘基;R4和R5独立地表示氢、C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、苯基，或者R4和R5和与之相连接的碳原子一起表示C3-6环烷基(例如环丙基、、环丁基、环戊基或环己基);R6表示氢或C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基);A表示直链或支链的C2-7亚烷基(例如1，2-亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、1，1-二甲基1，2-亚乙基、2，2-二甲基1，2-亚乙基或七亚甲基);R8表示氢、C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、苯基(被C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基选择性取代)或苄基(被C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基选择性取代);R9和R10独立地表示氢、C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、卤素(例如溴、氯或氟)、C1-4羟烷基(例如羟甲基、2-羟乙基或3-羟丙基)、C2-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或丁氧羰基)、硝基或C1-6链烷酰氧基C1-2烷基(例如甲酰氧基乙基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基或丁酰氧基甲基)。一组更优选的式Ⅰ化合物和其药学上可接受的盐用式Ⅱ表示 其中R1表示卤素、C1-4烷基、C2-4烷氧基、苯氧基、苯基、C2-4烷氧羰基、全卤代C1-2烷氧基、全卤代C1-2烷基、苄氧基、式NR13R14的氨基(其中R13和R14独立地表示氢或C1-4烷基)、(C2-4烷氧羰基)乙烯基、C2-6烷氧羰基C1-2烷基，或者R1和R2和与之相连的苯环一起表示萘基;R2和R3独立地表示氢、卤素，C1-4烷基、C1-4烷氧基、全卤代C1-2烷基或羟基。R4和R5独立的表示氢、C1-4烷基、苯基或R4和R5和与之相连接的碳原子一起表示C3-6环烷基;R6表示氢或C1-3烷基;A表示1，2-亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、1，1-二甲基1，2-亚乙基或七亚甲基;R8表示氢、C1-4烷基、苯基或苄基;R9和R10独立地表示氢、C1-4烷基、卤素、C1-4羟烷基、C2-6烷氧羰基、硝基或C1-6链烷酰氧基C1-2烷基。在优选的一组式Ⅱ化合物中，R1表示溴、氯、甲基、乙基、叔丁基、丁氧基、苯氧基、苯基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、二甲氨基、三氟甲氧基、三氟甲基、苄氧基、2-乙氧羰基乙烯基或者R1和R2和与它们相连接的苯环一起表示萘基。更优选的R1表示溴、氯、叔丁基、丁氧基、苯氧基、苯基、甲氧羰基、丙氧羰基、三氟甲氧基、三氟甲基、苄氧基、2-乙氧羰基乙烯基或R1和R2和与它们相连接的苯环一起表示萘基。最优选R1表示溴或氯。在优选的一组式Ⅱ化本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅰ化合物和其药学上可接受盐的方法，＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地表示氢、卤素、Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、苯氧基（由Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基或卤素选择性取代）、苯基（由 Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基或卤素选择性取代）、Ｃ↓［２－６］烷氧羰基、或式－ＮＲ↓［１３］Ｒ↓［１４］的氨基（其中Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］独立地是氢或Ｃ↓［１－４］烷基或Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］与其相连接的氮原子一起表示吡咯烷环、吗啉环或哌啶环）、卤代Ｃ↓［１－４］烷氧基、卤代Ｃ↓［１－４］烷基、苄氧基（由Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基或卤素选择性取代）、羟基、Ｃ↓［１－４］羟基烷基、（Ｃ↓［２－５］烷氧羰基）乙烯基、式－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↓［７］（其中Ｒ↓［７］表示Ｃ↓［１－４］烷基，以及ｎ是０、１或２）、Ｃ↓［２－４］氨基甲酰基烷基、Ｃ↓［２－６］烷氧羰基Ｃ↓［１－２］烷基、式－ＣＯＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］的氨基甲酰基（其中Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］独立地为氢或Ｃ↓［１－６］烷基）或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］和与之相连接的苯环一起表示萘基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地表示氢、Ｃ↓［１－４］烷基、苯基（被Ｃ↓［１－４］烷基、卤素或Ｃ↓［１－４］烷氧基选择取代）或Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］和与之相连接的碳原子一起表示Ｃ ↓［３－６］环烷基；Ｒ↓［６］表示氢、Ｃ↓［１－４］烷基或ω－羟基Ｃ↓［１－４］烷基；Ａ表示Ｃ↓［２－９］亚烷基，它可以是直链或支链的；Ｒ↓［８］表示氢、Ｃ↓［１－６］烷基、卤素、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］羟基烷基、苯 基（由Ｃ↓［１－４］烷基、卤素或Ｃ↓［１－４］烷氧基选择取代）或苄基（由Ｃ↓［１－４］烷基、卤素或Ｃ↓［１－４］烷氧基选择取代）；Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］独立地表示氢、Ｃ↓［１－６］烷基、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基氧基、苯基（由Ｃ↓［１－ ４］烷基、卤素或Ｃ↓［１－４］烷氧基选择取代）、Ｃ↓［１－４］羟基烷基、Ｃ↓［２－６］烷氧羰基、硝基、式ＮＲ↓［３０］Ｒ↓［３１］氨基（其中Ｒ↓［３０］和Ｒ↓［３１］独立地表示氢或Ｃ↓［１－４］烷基）、Ｃ↓［１－６］链烷酰氧基Ｃ↓［１－４］烷基或氨基甲基；条件是当Ａ表示（ＣＨ↓［２］）↓［２］和Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［８］...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：LS克列格，IM亨尼波尔，CGP琼斯，P拉弗蒂，L施蒂利，
申请(专利权)人：布茨公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]