取代的**三唑-亚胺化合物,制备方法及药物应用技术

通式Ｉ的３，５－取代的１，２，３，４－＊三唑－５－亚胺化合物可按下法制备：在０－１０℃，于酸性条件下，用含有１至６个碳原子的亚硝酸烷基酯或亚硝酸碱金属盐处理，使１－芳基氨基硫脲衍生物（通式Ⅱ）进行环闭合反应，然后将得到的盐转变为相应的游离化合物，再与ＣｌＳＯ↓［２］－Ｙ－Ｑ型或Ｏ＝Ｃ＝Ｎ－Ｙ－Ｑ型化合物反应。通式Ｉ化合物与药学上适用的载体或稀释剂一起可以组成药用制剂。通式Ｉ化合物可以用于制备治疗哮喘的药物、具有抑制血小板凝聚作用的药物、抗阳萎有效的药物和抗惊厥前期有效的药物。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于具有治疗心血管疾病(血栓)和哮喘生物效果的迄今未知的3，5取代的1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物，制备该类化合物的方法及含有该类化合物的药物制剂。比外，本专利技术还涉及应用该类化合物制备药物。N.G.Finnegan等人在J.Org.Chem.30，第567-575页(1965)中提到化合物3-环己基-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺盐酸盐。然而，未涉及所述化合物的生物效果。K.Masuda等人在Chem.Pharm.Bull.19(3)第559-563(1971)中提到3-芳基-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物和它的酰基衍生物，其中芳基可以被甲基或卤素单取代。虽然合成所述化合物是希望找到新的降压药，但未报道所述化合物的生物效果。C.Christophersn等人在Acta Chemica Scandinavica 25，第625-630页(1971)中提到3-取代-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物，其中3位取代基可以是丙基或苯基或环己基，然而未报道所述化合物的生物效果。Hanley等在J.C.S.Perkin Trans I，第736-740页(1979)中提到3-芳基-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物，其中芳基可以被甲基或卤素单取代。然而未叙述该类化合物的生物效果。日本专利20904/70和21102/70公开了3-取代-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺盐和它的酰基衍生物，其中3位取代基可以是芳基，可任选地被氯或甲基单取代。阐述了该类化合物的血管减压活性这一生物效果。英国专利说明书2015878中公开了3-苯基-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物，并发现了它的杀虫和/或杀害虫卵和/或除草作用。美国专利说明书4329355中公开了结构本专利技术化合物相似的脱水-5-亚胺-1，2，3，4-噁三唑-氢氧化物鎓盐。然而，只提到这篇专利说明书中已知的化合物在治疗癌症方面是有用的。此外，J.C.S.Perkin Trans I，747-751(1979)中，结构与本专利技术相似的化合物是已知的。然而，未阐述该类化合物的生物效果。本专利技术涉及迄今未知的通式(Ⅰ)所示的3，5取代-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物， 其特征在于，R1为相同或不同的基团，并且代表有1至3个碳原子的烷基或烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、苯基或烷基磺酰基，n为1至3，当n＝1时R1不是卤素或烷基。X为-SO2或-C(O)NH-Y为-(CHR2)m-，其中m＝1至4，R2代表CH2-芳基、烷基、氢或一个直接的键，Q指10-樟脑基、-C(O)O烷基、芳基、-SO2-烷基或-SO2-芳基，其中芳基指苯基或4-烷基-1，3-噻唑-5-基，并且该芳基可以被1至3个Z基团取代，这里Z指-NHC(O)C1-6烷基，-C(O)O-C1-6烷基或-O(CHR3)pOH，其中p＝1至4，R3指H或OH，当-SO2-芳基中的芳基是苯基时Z可进一步指甲氧基。本专利技术化合物上述先有技术化合物的化学结构不同。因为它们在噁三唑环的3位和/或5位有不同的取代，而且它们与上面专利中的已知化合物具有不同的生物作用，本专利技术化合物可抑制血小板凝聚并对气管具有舒张作用。本专利技术还涉及一种药物制剂，其特征在于，它含有作为有效成分的式Ⅰ所示化合物的以及药可接受的载体或稀释剂。此外，本专利技术涉及制备通式Ⅰ所示3-，5-取代的1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺的方法，该方法的特点在于，在0～10℃酸性条件下，用有1至6个碳原子的亚硝酸烷基酯或亚硝碱金属盐处理，使通式Ⅱ所示的1-芳基氨基硫脲衍生物进行闭环反应。然后将得到的盐转化成相应的游离化合物，再与ClSO2-Y-Q型或O＝C＝N-Y-Q型化合物反应(其中Y和Q与式Ⅰ中意义相同)， 其中R1和n与式Ⅰ中意义相同。应用有1至6个碳的亚硝酸烷基酯进行闭环反应迄今是未知的，而且对于制备本专利技术的化合物是较好的，因为该法在纯化之前得到定量的产率。按照本专利技术的制备方法，应用亚硝酸乙酯作为有1至6个碳原子的亚硝酸烷基酯及亚硝酸钠作为亚硝酸碱金属盐是较好的。以亚硝酸(亚硝酸钠和酸)与1，4-二取代氨基硫脲环合，形成3-取代-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺本质上是已知的。该反应的产率为18%至57%。对于1当量的1-芳基-氨基硫脲衍生物与有1至6个碳原子的亚硝酸烷基酯反应，较好是于适合的溶剂(例如有1至6个碳原子的烷基醇)中，应用2至2.5当量亚硝酸烷基酯，以便得到基本上定量产率的3-芳基取代-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺盐。过滤沉淀的硫并蒸发溶剂之后，如果需要的话，将产物用有1至6个碳原子的烷基醇、乙腈或硝基甲烷等重结晶，由此得到的纯产物的产率通常在60%和95%之间。作为有1至6个碳原子的烷基醇，甲醇和乙醇是较好的。必要的通式Ⅱ所示的初始化合物可按本身已知的方法(例如Houben-Weyl"Methoden Der Organischen Chemie E4"，P513)制备，即在适当溶剂(例如乙醇或水)中，将相应的芳基肼盐酸盐与碱金属的硫氰酸盐或硫氰酸铵回流6至18小时，使进行反应。起始物质的制备1-(3-氯-2-甲基苯基)氨基硫脲的制备将19.3克(0.1摩尔)3-氯-2-甲基苯基肼盐酸盐溶于200毫升无水乙醇中。向溶液中加入11.64克(0.12摩尔)硫氰酸钾，将混合物加热回流16小时。然后冷却混合物，析出部分产物，接着混合物在旋转蒸发器上蒸发至干。产物在200毫升水和250毫升乙醇中重结晶，过滤分离，并用水充分洗涤。产率17.8克＝82.5%熔点192-193℃元素分析C8H10ClN3S计算值C44.54% H4.67% N19.48% S14.86%实测值C44.22% H4.58% N19.60% S14.67%500 MHz1H NMR(d6-DMSO)δ9.33(brs，1H，NH)，δ7.80(brs，1H，NH)，δ7.72(brs，1H，NH)，δ7.52(brs，1H，NH)，δ6.80(m，3H，ArH)，δ2.18(s，3H，CH3).3-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺盐酸盐的制备在室温和搅拌下将8.6克(40毫摩尔)1-(3-氯-2-甲基苯基)氨基硫脲溶于100毫升甲醇和5毫升37%盐酸中。混合物用冰浴冷却至0到5℃，随后在大约5分钟内小量地加入6.3克(7毫升)亚硝酸乙酯。亚硝酸蒸气使混合物变成深色，但几分钟后在游离硫沉淀的同时颜色变浅。将混合物搅拌10分钟，然后加入另外的0.9克(1毫升)亚硝酸乙酯，反应混合物放置约20分钟，同时搅拌。过滤分离出硫，混合物在30℃浴温下于旋转蒸发器上蒸发。如果需要，将混合物与甲苯/乙醇一起蒸发脱水。结晶与乙醚一起搅拌，过滤分离，进而用少量乙醚洗涤。产率9.2克＝94%熔点194-195℃(分解)IR1700cm-1元素分析C8H7ClN4O，HCl，1/4H2O计算值C38.19% H3.41% N22.28% Cl28.18%实测值C38.07% H3.19% N22.30% Cl28.58%500MHz1H NMR(D2O)δ7.52(m，3H，A本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ所示的３，５取代的１，２，３，４－＊三唑－５－亚胺化合物＊＊＊（Ⅰ）其特征在于，Ｒ↑［１］为相同或不同的基团，它们可以代表有１至３个碳原子的烷基或烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、苯基或烷基磺酰基，ｎ为１至３，当ｎ＝１时Ｒ↑［１］不是卤素或烷基，Ｘ为－ＳＯ↓［２］或－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｙ为－（ＣＨＲ↑［２］）↓［ｍ］－，这里ｍ＝１至４，Ｒ↑［２］指－ＣＨ↓［２］－芳基、烷基、氢或直接的键，Ｑ指１０－樟脑基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－烷基、芳基、－ＳＯ↓［２］－烷基、－ＳＯ↓［２］－芳基，这里芳基指苯基或４－烷基－１，３－噻唑－５－基，并且该芳基可以被１至３个Ｚ基团取代，其中Ｚ指－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ↓［１－６］烷基，－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基或－Ｏ－（ＣＨＲ↑［３］）ｐＯＨ，这里ｐ＝１至４，Ｒ↑［３］指Ｈ或ＯＨ，当－ＳＯ↓［２］－芳基中的芳基是苯基时，Ｚ还可指甲氧基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：GL卡卢，HF普赖沙特，SB佩德森，TN科雷尔，BIF阿尔希，
申请(专利权)人：吉亚制药有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]