去氧环缩肽及其防治体内寄生虫的用途制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新的去氧环缩肽，其中Ｃ＝Ｘ↑［１］，Ｃ＝Ｘ↑［２］，Ｃ＝Ｘ↑［３］和Ｃ＝Ｘ↑［４］各自独立地代表基团ＣＯ，ＣＳ或ＣＨ↓［２］之一，其中这些基团中至少一个代表ＣＨ↓［２］。本发明专利技术还涉及其混合物和衍生物。所述化合物通过使用合适的还原方法将酰胺官能团的羰基完全或部分化学选择性还原成亚甲基而从由交替α－氨基羧酸和α－羟基羧酸构成的具有２４个成环原子的环缩肽制备。根据本发明专利技术制备的去氧环缩肽具有驱虫作用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的去氧环缩肽(deoxycyclodepsipeptide)，其制备方法和其防治兽医和人体医学中的寄生虫、特别是蠕虫的用途。文献中描述各种环缩肽具有抗寄生虫活性。EP-A382173公开了被称为PF1022的环八缩肽。EP-A626376，EP-A634408和EP-A718293进一步公开了24-元环缩肽。所有情况下其抗蠕虫活性都不令人满意。本专利技术涉及新的去氧环缩肽，其通过使用合适的方法将酰胺官能团的羰基完全或部分化学选择性还原以得到亚甲基而从由交替α-氨基羧酸和α-羟基羧酸构成的具有24个成环原子的环缩肽制备。本专利技术还涉及其混合物和衍生物。用作起始物的环缩肽由交替4α-氨基羧酸和4α-羟基羧酸单元构成。α-氨基羧酸为可以是相同或不同的天然的或合成的氨基酸。它们可以被N-烷基化，即被其本身也可以被取代的直链或支链的C1-C4-烷基、优选甲基取代。α-羟基羧酸为可以是相同或不同的天然的和合成的2-羟基羧酸。完全或部分化学选择性还原是指一个或多个酰胺的羰基(与N-邻接的C＝O)被还原，而环缩肽骨架中的酯基羰基(与O-邻接的C＝O)不起化学反应。还原可以直接或者经多步方法进行，取决于所选择的还原剂。完全或部分还原是指，例如在具有4个酰胺的羰基的八缩肽中，所有正被谈论的4个羰基或者这些羰基中的一个至三个被还原。还原通常得到不同还原程度的去氧缩肽的混合物。各个成分以不同的比例存在，取决于化学计量和还原方法的类型。通过使用常规的物理或化学分离方法从混合物获得单一的去氧环缩肽。还原得到的产物可以化学转化为其它衍生物。本专利技术的去氧环缩肽可以通过式(I)表征 其中C＝X1，C＝X2，C＝X3和C＝X4各自独立地代表基团CO，CS或CH2之一，其中这些基团中至少一个代表CH2，R1和R2各自独立地代表氢，烷基，羟基甲基或烷氧基甲基，R3和R4各自独立地代表烷基或者代表各自任选地被基团W一或多取代的苯基或苄基，其中，W代表卤素，硝基，氰基，羰基，烷氧羰基，烷基，-CH(R13)NR14R15，链烯基，烷氧羰基链烯基，炔烃基，烷氧羰基炔烃基，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷氧基，二烷基氨基烷氧基，各自任选被取代的芳基，芳基烷基，芳基氧基或芳基甲氧基，代表杂环基甲氧基，-NR16R17，-SO2-NR16R17，-SR18，-S(O)R18或-S(O)2R18，R13代表氢或羧基，R14代表氢，烷基，任选被卤素取代的烷基羰基或苯甲酰基或者R13和R14一起代表基团-(CH2)n-CO-，其中n＝2，3或4，R15代表氢，烷基，任选被卤素取代的烷基羰基或苯甲酰基或者R14和R15一起代表基团-(CH2)o-CO-，其中o＝3，4或5，代表C4-C6-二羧酸的二酰基或者代表任选被卤素取代的邻苯二甲酰基，R16代表氢，任选被卤素-，羟基-或烷氧基-取代的烷基，代表杂环基甲基，甲酰基，烷基羰基或者任选被取代的芳基甲基或苯甲酰基或者代表基团-CO-CR19R20-NR21R22和R17代表氢，任选被卤素-，羟基-或烷氧基-取代的烷基，代表杂环基甲基，烷基羰基或者任选被取代的芳基甲基或苯甲酰基，R16和R17一起代表任选被取代的邻苯二甲酰基，或者，与连接的氮原子一起代表任选被取代的单环或多环的，任选桥连和/或螺环的，饱和或不饱和的、可以含有另外1-3个选自氮，氧和硫的杂原子的杂环，R18代表烷基或任选被取代的苯基或苄基，R19代表其中官能团可以任选被保护的天然的或合成的α-氨基酸的残基之一，R20代表氢，烷基或苯基，R19和R20一起代表-(CH2)p-，其中p＝2，3，4或5，或者代表-(CH2)2-NR23-(CH2)2-，其中R23代表烷基，苯基或苄基，R21代表氢或烷基，R19和R21一起代表-(CH2)3-和-(CH2)4-和R22代表氢或肽化学已知的保护基团，例如乙酰基，叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Cbz)或苄基(Bzl)，R5，R6，R7和R8各自独立地代表氢，任选被氨基-或羟基-取代的烷基，代表巯基甲基，甲基硫基乙基，羧基甲基，羧基乙基，氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基，胍丙基，代表任选被氨基-，硝基-，卤素-，羟基-或甲氧基-取代的苯基或苄基，代表萘基甲基，吲哚基甲基，咪唑基甲基，三唑基甲基或吡啶基甲基，其中官能团可以任选被保护，和R9，R10，R11和R12各自独立地代表氢或任选被取代的C1-C4烷基。肽化学已知的保护基团列在，例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第二版，John Wiley & Sons，纽约，1991。手性碳的构型是不重要的，即本专利技术式(I)的化合物由D-和/或L-构型的氨基酸和羟基羧酸构成。本专利技术提供纯的立体异构体及其混合物。化合物优选由交替D-羟基羧酸和L-氨基酸构成。本专利技术进一步提供了制备本专利技术化合物的方法，其特征在于，使通过发酵或合成制备的具有24个成环原子的环缩肽a)在金属盐的存在下用硼烷(硼氢化物)或者复合氢化物还原，或者b)与硫化剂反应并接着在金属盐的存在下用复合氢化物还原，和通过方法a)或b)之一获得的本专利技术化合物任选地被进一步衍生物化。此外，发现本专利技术化合物出色地适合于在人和兽医学领域中防治蠕虫。本专利技术优选的化合物由上面给出的式(I)定义。C＝X1，C＝X2，C＝X3和C＝X4各自独立地优选代表基团CO，CS或CH2之一，其中这些基团中至少一个代表CH2，R1和R2各自独立地优选代表氢，C1-C6-烷基，羟基甲基或C1-C6-烷氧基甲基，R3和R4各自独立地优选代表C1-C6-烷基或者代表各自任选地被基团W一或二取代的苯基或苄基，R5，R6，R7和R8各自独立地优选代表氢，甲基，异丙基，异丁基，仲丁基，羟基甲基，1-羟基乙基，巯基甲基，2-甲硫基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，羧基甲基，2-羧基乙基，氨基甲酰基甲基，2-氨基甲酰基乙基，3-胍丙基，苯基，苄基，4-羟基苄基，4-甲氧基苄基，2-硝基苄基，3-硝基苄基，4-硝基苄基，2-氨基苄基，3-氨基苄基，4-氨基苄基，3，4-二氯苄基，4-碘代苄基，α-萘基甲基，β-萘基甲基，3-吲哚基甲基，4-咪唑基甲基，1，2，3-三唑-1-基-甲基，1，2，4-三唑-1-基-甲基，2-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基，其中官能团可以任选地被保护，R9，R10，R11和R12各自独立地优选代表氢，甲基或乙基，W优选代表卤素，硝基，氰基，羰基，C1-C6-烷氧羰基，C1-C6-烷基，-CH(R13)NR14R15，C2-C6-链烯基，C1-C6-烷氧羰基-C2-C4-链烯基，C2-C6-炔烃基，C1-C6-烷氧羰基-C2-C4-炔烃基，羟基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，二(C1-C6-烷基)-氨基-C2-C6-烷氧基，代表苯基、苄基、苯氧基或苄基甲氧基，其各自任选地被卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、羟基或氨基相互独立地一-至三取代，代表具有本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的去氧环缩肽：＊＊＊ （Ⅰ），其中Ｃ＝Ｘ↑［１］，Ｃ＝Ｘ↑［２］，Ｃ＝Ｘ↑［３］和Ｃ＝Ｘ↑［４］各自独立地代表基团ＣＯ，ＣＳ或ＣＨ↓［２］之一，其中这些基团中至少一个代表ＣＨ↓［２］，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地 代表氢，烷基，羟基甲基或烷氧基甲基，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地代表烷基或者代表各自任选地被基团Ｗ一或多取代的苯基或苄基，其中，Ｗ 代表卤素，硝基，氰基，羰基，烷氧羰基，烷基，－ＣＨ（Ｒ↑［１３］）ＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］ ，链烯基，烷氧羰基链烯基，炔烃基，烷氧羰基炔烃基，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷氧基，二烷基氨基烷氧基，各自任选被取代的芳基，芳基烷基，芳基氧基或芳基甲氧基，代表杂环基甲氧基，－ＮＲ↑［１６］Ｒ↑［１７］，－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［１６］Ｒ↑［１７］，－ＳＲ↑［１８］，－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［１８］或－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１８］，Ｒ↑［１３］ 代表氢或羧基，Ｒ↑［１４］ 代表氢，烷基，任选被卤素取代的烷基羰基或苯甲酰基或者Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］一起代表基团－（ ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯ－，其中ｎ＝２，３或４，Ｒ↑［１５］ 代表氢，烷基，任选被卤素取代的烷基羰基或苯甲酰基或者Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］一起代表基团－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］－ＣＯ－，其中ｏ＝３，４或５，代表Ｃ↓［４］－Ｃ↓［６ ］－二羧酸的二酰基或者代表任选被卤素取代的邻苯二甲酰基，Ｒ↑［１６］ 代表氢，任选被卤素－，羟基－或烷氧基－取代的烷基，代表杂环基甲基，甲酰基，烷基羰基或者任选被取代的芳基甲基或苯甲酰基或者代表基团－ＣＯ－ＣＲ↑［１９］Ｒ↑［２０］－Ｎ Ｒ↑［２１］Ｒ↑［２２］和Ｒ↑［１７］ 代表氢，任选被卤素－，羟基－或烷氧基－取代的烷基，代表杂环基甲基，烷基羰基或者任选被取代的芳基甲基或苯甲酰基，Ｒ↑［１６］和Ｒ↑［１７］一起代表任选被取代的邻苯二甲酰基，或者，与连接的氮原子一 起代表任选被取代的单环或多环的、任选桥连和／或螺环的、饱和或不饱和的、可以含有另外１－３个选自氮，氧和硫的杂原子的杂环，Ｒ↑［１８］ 代表烷基或任选被取代的苯基或苄基，Ｒ↑［１９］ 代表其中官能团可以任选被保护的天然的或合成的α－氨 基酸的残基之一，Ｒ↑［２０］ 代表氢，烷基或苯基，Ｒ↑［１９］和Ｒ↑［２０］一起代表－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，其中ｐ＝２，...

【技术特征摘要】
DE 1997-6-4 19723320.1;DE 1998-3-9 19810017.51.式(I)的去氧环缩肽其中C＝X1，C＝X2，C＝X3和C＝X4各自独立地代表基团CO，CS或CH2之一，其中这些基团中至少一个代表CH2，R1和R2各自独立地代表氢，烷基，羟基甲基或烷氧基甲基，R3和R4各自独立地代表烷基或者代表各自任选地被基团W一或多取代的苯基或苄基，其中，W代表卤素，硝基，氰基，羰基，烷氧羰基，烷基，-CH(R13)NR14R15，链烯基，烷氧羰基链烯基，炔烃基，烷氧羰基炔烃基，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷氧基，二烷基氨基烷氧基，各自任选被取代的芳基，芳基烷基，芳基氧基或芳基甲氧基，代表杂环基甲氧基，-NR16R17，-SO2-NR16R17，-SR18，-S(O)R18或-S(O)2R18，R13代表氢或羧基，R14代表氢，烷基，任选被卤素取代的烷基羰基或苯甲酰基或者R13和R14一起代表基团-(CH2)n-CO-，其中n＝2，3或4，R15代表氢，烷基，任选被卤素取代的烷基羰基或苯甲酰基或者R14和R15一起代表基团-(CH2)o-CO-，其中o＝3，4或5，代表C4-C6-二羧酸的二酰基或者代表任选被卤素取代的邻苯二甲酰基，R16代表氢，任选被卤素-，羟基-或烷氧基-取代的烷基，代表杂环基甲基，甲酰基，烷基羰基或者任选被取代的芳基甲基或苯甲酰基或者代表基团-CO-CR19R20-NR21R22和R17代表氢，任选被卤素-，羟基-或烷氧基-取代的烷基，代表杂环基甲基，烷基羰基或者任选被取代的芳基甲基或苯甲酰基，R16和R17一起代表任选被取代的邻苯二甲酰基，或者，与连接的氮原子一起代表任选被取代的单环或多环的、任选桥连和/或螺环的、饱和或不饱和的、可以含有另外1-3个选自氮，氧和硫的杂原子的杂环，R18代表烷基或任选被取代的苯基或苄基，R19代表其中官能团可以任选被保护的天然的或合成的α-氨基酸的残基之一，R20代表氢，烷基或苯基，R19和R20一起代表-(CH2)p-，其中p＝2，3，4或5，或者代表-(CH2)2-NR23-(CH2)2-，其中R23代表烷基，苯基或苄基，R21代表氢或烷基，R19和R21一起代表-(CH2)3-和-(CH2)4-和R22代表氢或肽化学已知的保护基团，例如乙酰基，叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Cbz)或苄基(Bzl)，R5，R6，R7和R8各自独立地代表氢，任选被氨基-或羟基-取代的烷基，代表巯基甲基，甲基硫基乙基，羧基甲基，羧基乙基，氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基，胍丙基，代表任选被氨基-，硝基-，卤素-，羟基-或甲氧基-取代的苯基或苄基，代表萘基甲基，吲哚基甲基，咪唑基甲基，三唑基甲基或吡啶基甲基，其中官能团可以任选被保护，和R9，R10，R11和R12各自独立地代表氢或任选被取代的C1-C4烷基。2.制备权利要求1的式(I)的去氧环缩肽的方法其中C＝X1，C＝X2，C＝X3和C＝X4各自独立地代表基团CO，CS或CH2之一，其中这些基团中至少一个代表CH2，R1和R2各自独立地代表氢，烷基，羟基甲基或烷氧基甲基，R3和R4各自独立地代表烷基或者代表各自任选地被基团W一或多取代的苯基或苄基，其中，W代表卤素，硝基，氰基，羰基，烷氧羰基，烷基，-CH(R13)NR14R15，链烯基，烷氧羰基链烯基，炔烃基，烷氧羰基炔烃基，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷氧基，二烷基氨基烷氧基，各自任选被取代的芳基，芳基烷基，芳基氧基或芳基甲氧基，代表杂环基甲氧基，-NR16R17，-SO2-NR16R17，-SR18，-S(O)R18或-S(O)2R18，R13代表氢或羧基，R14代表氢，烷基，任选被卤素取代的烷基羰基或苯甲酰基或者R13和R14一起代表基团-(CH2)n-CO-，其中n＝2，3或4，R15代表氢，烷基，任选被卤素取代的烷基羰基或苯甲酰基或者R14和R15一起代表基团-(CH2)o-CO-，其中o＝3，4或5，代表C4-C6-二羧酸的二酰基或者代表任选被卤素取代的邻苯二甲酰基，R16代表氢，任选被卤素-，羟基-或烷氧基-取代的烷基，代表杂环基甲基，甲酰基，烷基羰基或者任选被取代的芳基甲基或苯甲酰基或者代表基团-CO-CR19R20-NR21R22和R17代表氢，任选被卤素-，羟基-或烷氧基-取代的烷基，代表杂环基甲基，烷基羰基或者任选被取代的芳基甲基或苯甲酰基，R16和R17一起代表任选被取代的邻苯二甲酰基，或者，与连接的氮原子一起代表任选被取代的单环或多环的，任选桥连和/或螺环的，饱和或不饱和的可以含有另外1-3个选自氮，氧和硫的杂原子的杂环，R18代表烷基或任选被取代的苯基或苄基，R19代表其中官能团可以任选被保护的天然的或合成的α-氨基酸的残基之一，R20代表氢，烷基或苯基，R19和R20一起代表-(CH2)p-，其中p＝2，3，4或5，或者代表-(CH2)2-NR23-(CH2)2-，其中R23代表烷基，苯基或苄基，R21代表氢或烷基，R19和R21一起代表-(CH2)3-和-(CH2)4-和R22代表氢或肽化学已知的保护基团，例如乙酰基，叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Cbz)或苄基(Bzl)，R5，R6，R7和R8各自独立地代表氢，任选被氨基-或羟基-取代的烷基，代表巯基甲基，甲基硫基乙基，羧基甲基，羧基乙基，氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基，胍丙基，代表任选被氨基-，硝基-，卤素-，羟基-或甲氧基-取代的苯基或苄基，代表萘基甲基，吲哚基甲基，咪唑基甲基，三唑基甲基或吡啶基甲基，其中官能团可以任选被保护，和R9，R10，R11和R12各自独立地代表氢或任选被取代的C1-C4烷基，所述方法的特征在于，将通过发酵或合成制备的具有24个成环原子的环缩肽a)在金属盐的存在下用硼烷(硼氢化物)或者复合氢化物还原，或者b)与硫化剂反应并接着在金属盐的存在下用复合氢化物还原，知将由方法a)或b)之一获得的本发明化合物任选地进一步衍生化。3.权利要求1的式(I)的去氧环缩肽，其中C＝X1，C＝X2，C＝X3和C＝X4各自独立地优选代表基团CO，CS或CH2之一，其中这些基团中至少一个代表CH2，R1和R2各自独立地优选代表氢，C1-C6-烷基，羟基甲基或C1-C6-烷氧基甲基，R3和R4各自独立地优选代表C1-C6-烷基或者代表各自任选地被基团W一或二取代的苯基或苄基，R5，R6，R7和R8各自独立地优选代表氢，甲基，异丙基，异丁基，仲丁基，羟基甲基，1-羟基乙基，巯基甲基，2-甲硫基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，羧基甲基，2-羧基乙基，氨基甲酰基甲基，2-氨基甲酰基乙基，3-胍丙基，苯基，苄基，4-羟基苄基，4-甲氧基苄基，2-硝基苄基，3-硝基苄基，4-硝基苄基，2-氨基苄基，3-氨基苄基，4-氨基苄基，3，4-二氯苄基，4-碘代苄基，α-萘基甲基，β-萘基甲基，3-吲哚基甲基，4-咪唑基甲基，1，2，3-三唑-1-基-甲基，1，2，4-三唑-1-基-甲基，2-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基，其中官能团可以任选地被保护，R9，R10，R11和R12各自独立地优选代表氢，甲基或乙基，W优选代表卤素，硝基，氰基，羰基，C1-C6-烷氧羰基，C1-C6-烷基，-CH(R13)NR14R15，C2-C6-链烯基，C1-C6-烷氧羰基-C2-C4-链烯基，C2-C6-炔烃基，C1-C6-烷氧羰基-C2-C4-炔烃基，羟基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，二(C1-C6-烷基)-氨基-C2-C6-烷氧基，代表苯基、苄基、苯氧基或苄基甲氧基，其各自任选地被卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、羟基或氨基相互独立地一-至三取代，代表具有选自1-4个氮原子，1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的1-4个杂原子的5-至6-元单环或8-至10元双环的杂环基甲氧基，代表-NR16R17，-SO2-NR16R17，-SR18，-S(O)R18或-S(O)2R18，R13优选代表氢或羧基，R14优选代表氢，C1-C6-烷基，任选被氟-或氯-取代的C1-C6-烷基羰基或苯甲酰基，R13和R14一起还优选代表基团-(CH2)n-CO-，其中n＝2，3或4，R15优选代表氢，C1-C6-烷基，C1-C6-烷基羰基或苯甲酰基，R14和R15一起还优选代表基团-(CH2)o-CO-，其中o＝3，4或5，代表C4-C6-二羧酸的二酰基或者代表任选被卤素取代的邻苯二甲酰基，R16优选代表氢，任选被卤素-，羟基-或C1-C6-烷氧基-取代的C1-C6-烷基，代表具有选自1-4个氮原子，1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的1-4个杂原子的5-至6-元单环或8-至10-元双环的杂环基甲基，代表甲酰基，C1-C6-烷基羰基，或者代表各自任选地被卤素，硝基，氰基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基相互独立地一至三取代的苄基或苯甲酰基，或者代表基团-CO-CR19R20-NR21R22，R17优选代表氢，任选被卤素-，羟基-或C1-C6-烷氧基-取代的C1-C6-烷基，代表具有选自1-4个氮原子，1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的1-4个杂原子的5-至6-元单环或8-至10-元双环的杂环基甲基，代表C1-C6-烷基羰基，或者代表各自任选地被卤素，硝基，氰基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基相互独立地一至三取代的苄基或苯甲酰基，R16和R17一起还优选代表被卤素-，硝基-，氰基-，C1-C4-烷基-或C1-C4-烷氧基-取代的邻苯二甲酰基，或者，与连接的氮原子一起代表任选被卤素-，C1-C4-烷基-或C1-C4-烷氧基-取代的和任选N-酰化的、任选桥连和/或螺环的、任选与一个或两个碳环体系稠合的、饱和或不饱和的、可以含有另外1-3个选自1-3个氮原子，1个氧原子和1个硫原子的...

【专利技术属性】
技术研发人员：H戴克，J舍尔肯贝克，A哈德，N门克，G冯萨姆森希梅尔斯特耶纳，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]