新型青蒿素衍生物及其制备方法技术

一类青蒿素或脱氧青蒿素的１１位或／和１２位取代的衍生物，它们可由二氢青蒿素类化合物出发，通过醚化、酯化、氧化、胺解、水解、曼尼许反应制备生成。带胺基的青蒿素类化合物与无机酸或有机酸能制成人体生理上可接受的盐。经初步药理筛选发现它们具有多种生物活性：抗寄生虫病、抗爱滋病及其相关病、抗癌、免疫调节等方面的活性。这些衍生物有的油溶性大，有的水溶性好，易于制剂，具有成药前景。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属有机化学中萜类化合物青蒿素衍生物及其制备方法。青蒿(菊科植物，黄花蒿Artemisia annua)是常用中药。李时珍“本草纲目”记载，青蒿苦、寒、无毒，主治疥疮痂痒、恶疮、疟疾寒热、虚劳寒热、骨蒸烦热、心痛热黄、赤白痢下等病。七十年代初，中国科学家从青蒿中提取分离到抗疟有效成份青蒿素，它的化学结构式为 天然青蒿素具有抗疟活性，但由于它有溶解度小，制剂困难和复燃率高的不足，致使它的广泛应用受到了限制，这就促使科学家们致力于青蒿素的结构改造工作，以解决上述问题。中国科学家专利技术了抗疟活性高于青蒿素的蒿甲醚和青蒿琥酯的新抗疟药。前者溶于油，后者的钠盐溶于水，但这一水溶液稳定性差。欧洲专利报道了二氢青蒿素的醚类及硫醚类衍生物(其中包括含碱性基团的青蒿醚类)的抗疟作用、提及它们兼有抗阿米巴和抗球虫作用。美国专利提到二氢青蒿素的醚类，酯类衍生物有抗艾滋病及其相关病的作用，但无具体化学结构。中国专利报道了一类含有碱性基团可制成盐的水溶性青蒿素衍生物。近年的药学杂志报道，中国科技人员对青蒿及青蒿素类除抗疟外的其他生物活性作了广泛的探索，有的已在临床上试用成功，例如对急性上感高热的退烧作用，红斑狼疮的治疗、鸡球虫病的防治、牛羊焦虫病的防治、牛血吸虫病的防治、猪弓形虫病的治疗等，这些研究结果给人启迪。为探索青蒿素类化合物的潜在药用价值，本专利技术旨在设计新的合成路线，合成并提供更多类型的青蒿素衍生物。本专利技术青蒿素或脱氧青蒿素的11位或/和12位取代的衍生物可用下列通式表示 通式中 X＝-o-o-，-o-，Y＝H，OH当Z＝-O-， 时，R为非碱性取代基时R＝H，C1-C18烷基C3-C20烯基(包含1-5个烯键)C3-C10炔基(包含1-2个炔键)C5-C30环烃基(包括包含1-5个烯键的环烯烃基)C3-C18烷氧基带有取代基的烷基或烯基、取代基可为卤素、三氟甲基、三氯甲基、氰基、羟基、甲氧基、羧基、酯基、硝基、苯甲酸酯。取代或未取代的芳基，取代基为卤素、三氟甲基、三氯甲基、羟基、烷氧基、亚甲二氧基、甲氧基、酰基、乙酰氧基、硝基、氰基、芳基可为苯环、萘环。当Z＝-O-，R为碱性基团时R＝W1NR1R2，W2CH(OH)CHR3NR1R2， 当 时 R为碱性基团时 上述式中 W1为C2-C10的烷基W2为C1-C8的烷基W3为C0-C8的烷基R3为H或C1-C10的烷基NR1R2为NHMe，NHEt，NHPr(n)，NHPr(i)，NHBu(n)NHBu(i)，NHBu(t)，NMe2，NEt2，NPr(n)2，NPr(i)2，NBu2NHCH2CH2OH NHCH2CH2CN R4＝H，烷基(C1-C2)R5＝H，烷基(C1-C8)、芳烷基(烷基C1-C5)酰基(芳香酸)。上述化合物包括它们的结构异构体和立体异构体，含胺基的青蒿素类化合物与酸制成人体生理上可接受的盐。酸可以是无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或有机酸，如苯甲酸、萘甲酸、羟基萘甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、乳酸、戊二酸、戊烯二酸、水杨酸、扁桃酸、草酸，优选用草酸、马来酸和富马酸。以下图表中 β型异构体用直线(-)表示α型异构体用虚线(…)表示β+α混合物用波形线(～)表示(M)代表 马来酸(O)代表 草酸(F)代表 富马酸本专利技术青蒿素或脱氧青蒿素的11位或/和12位取代的衍生物可由二氢青蒿素类化合物(QXY～OH)为原料，通过下列方法制得(1)法 醚化制得青蒿素醚类化合物当X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，Z＝-O-R为非碱性取代基时 将二氢青蒿素类化合物，醇(取代或未取代的饱和脂肪醇，不饱和脂肪醇和芳香醇)与酸性催化剂(三氟化硼乙醚络合物、四氯化锡、四氯化钛、三氯化铁、二氯化锌、二溴化锌、二异丙氧基二氯化钛、对甲苯磺酸、三氟乙酸、盐酸、磷酸、硫酸)三者以1∶1～15∶0.1～2克分子比溶入有机溶剂(如苯、甲苯、乙醚、卤代烷如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，优选用卤代烷)，每0.1克分子二氢青蒿素类化合物用溶剂量0～2000ml，当饱和脂肪酸是甲醇、乙醇时，有时不需另加溶剂。在0℃至溶剂沸点温度间进行反应，用薄层层析跟踪，待反应完全，水洗、干燥，浓缩后的残留物用重结晶或层析法纯化。(2)法 酯化制得青蒿素酯类化合物当X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH， R为非碱性取代基时 A法将二氢青蒿素类化合物与酸酐或酰氯(由饱和脂肪酸、芳香酸或带有各种取代基的脂肪酸和芳香酸生成)，溶于含有三乙胺或吡啶的有机溶剂中(卤代烷如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷)，在0℃至溶剂回流温度间进行反应，前三者的克分子比例是1∶1～5∶2～20，每0.1克分子二氢青蒿素类化合物需溶剂量为100～1000ml，用薄层层析跟踪，反应完全后，倒入冰水，有机溶剂(卤代烷同上)提取，水洗、干燥、浓缩后的残留物用重结晶或层析法纯化。B法将二氢青蒿素类化合物与酸(如A法所述生成酸酐或酰氯的酸)，二环已基碳二亚胺，二甲胺基吡啶按1∶1～3∶1.5～5∶0.01～0.15的克分子比例在溶剂中(卤代烷如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，每0.1克分子二氢青蒿素类化合物需溶剂100～1000ml)于室温至溶剂回流温度间反应，用薄层层析跟踪，反应完全后，过滤，滤液用水洗，干燥，浓缩后的残留物用重结晶或层析法纯化。(3)法 经醚化胺化制得胺基青蒿醚类化合物及其盐当X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，Z＝-O-，R＝W1NR2R1时 按(1)法制得的卤代青蒿醚与胺类化合物(二者克分子比为1∶1～18)在溶剂中(如丙酮、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺，醚类如二氧六环、乙二醇二甲醚、四氢呋喃，优选用二氧六环，乙二醇二甲醚，二甲基甲酰胺)每0.1克分子二氢青蒿素类化合物需用溶剂量200～1000ml，于室温至80℃间反应。所用胺类化合物为脂肪族伯胺，仲胺或含氮杂环。用薄层层析跟踪，反应完全后，减压蒸去溶剂和多余的胺，残留物用有机溶剂(如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙醚)提取、水洗、干燥，浓缩后的残留物用重结晶或层析法纯化，然后与酸制成相应的盐类，或者将胺基青蒿醚类化合物的粗制品直接成盐再重结晶纯化。(4)法 经醚化、氧化、胺化制得邻-羟基取代的胺基青蒿醚类化合物及其盐。当X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，Z＝-O-R＝W2-CH(OH)CHR3-NR1R2时 按(1)法制得的带有烯键的青蒿醚类化合物与过氧酸(如过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧三氟乙酸、间-氯过氧苯甲酸，优选为间-氯过氧苯甲酸)以1∶1.1～3的克分子比例溶于有机溶剂中(如苯，卤代烷如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、优选卤代烷，每0.1克分子青蒿醚类化合物需用溶剂量100～800ml)。于室温至溶剂沸点温度间进行氧化反应，用薄层层析跟踪，反应完全后用水洗涤至中性，干燥，浓缩后的残留物用重结晶或层析法纯化得环氧化合物，然后将它溶入醇类溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇)与胺类化合物(二者之克分子比为1∶1～10，每0.1的克分子的环氧化物需用溶剂100～500ml)在35℃至溶剂沸点温度间进行胺解反应。所用胺类化合物为脂肪族伯胺、仲胺或含氮杂环。用薄层层析跟踪，反应完全后，减压除去本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类青蒿素或脱氧青蒿素的１１位或／和１２位取代的衍生物，其特征在于这类衍生物可用下列通式表示：＊＊＊通式中Ｘ＝－ｏ－ｏ－，－ｏ－，Ｙ＝Ｈ，ＯＨ＊＊＊Ｒ＝非碱性取代基或碱性取代基式中化合物包括它们的结构异构体和立体异构体，含碱性基团的青蒿素类化合物与酸制成人体生理上可接受的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：李英，姜洪建，潘建平，曹本俊，陈一心，虞佩玲，吴光韶，张红，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]