苯并茚衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ）， 本发明专利技术涉及新的有药理活性的苯并（ｅ）茚衍生物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物，还涉及这些苯并（ｅ）茚衍生物用于治疗某些疾病以及制备用于治疗这些疾病的药物组合物的方法。本发明专利技术新的苯并（ｅ）茚衍生物的通式为Ⅰ式。 式中各基团的含义如说明书中所述。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的药理活性苯并〔e〕茚衍生物，其制备方法和含有这些化合物的药物制剂，还涉及这些苯并〔e〕茚衍生物治疗某些疾病的用途以及制备适于治疗这些疾病的药物制剂的方法。 本
技术实现思路
提供了式(Ⅰ)的新的苯并〔e〕茚衍生物、立体异构体和光学活性异构体以及它们可能的混合物，还有这些化合物的酸加合盐及季铵衍生物， 式中A代表式alk-NR1R2的基团，其中 alk为任选带有羟基取代基的C2-7亚烷基，R1和R2各自独立代表氢、C1-7-烷基、C2-7-烯基、C2-7炔基、单(C1-7)烷氨基(C1-7)烷基，二(C1-7)烷氨基(C1-7)烷基或C3-7-环烷基;或R1和R2共同与氮原子相联形成4-7元环，环上还可任选地有一个氧原子或另一氮原子，后者又可带有苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基或C1-3烷基，这些取代基上又可带有羟基、甲氧基或卤原子或卤代苯基; R1和R2共同与氮原子相连形成苯二甲酰亚胺基，或A代表嘧啶基、2，3-环氧丙基或式-C(O)NHR3基团，其中，R3代表C1-7-烷基，C2-C7-烯基或C3-8-环烷基，R系指氢或C1-7-烷基。本专利技术化合物具有有价值的安定-镇静、抗惊、止痛、抗心绞痛、局麻和抗炎作用。全说明书中所用的“烷基”是指具有给定碳原子数的直链或支链饱和脂肪烃基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。“烯基”是指具有给定碳原子数的直链或支链烯基，如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-己烯基等。“炔基”包括含有至少一个三键的直链或支链脂肪族烃基(例如炔丙基等)。“C3-7-环烷基”是指例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等环烷基。“4到7元环”芳香的、或部分饱和或完全饱和的杂环是指含有一个氮原子并任选含一氧原子或另一氮原子(例如哌啶基、吗啉基、哌嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、咪唑啉基、吡咯烷基等)，后者杂原子上可有苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、或C1-3-烷基取代，后者又可带有羟基、甲氧基或卤原子。“卤原子”包括所有4个卤素原子(氟、氯、溴和碘)。在结构上最接近的以前的化合物具有抗病毒或抗炎作用〔I1.Farmaco.科学版，30.568-580(1975);Arch.Pharm.(Weinheim)316，309-315(1983)〕。本专利技术的另一内容是提供了制备式(Ⅰ)的苯并〔e〕茚衍生物、立体异构体和施光学异构体以及它们可能的混合物，还提供这些化合物的酸加合盐和季铵衍生物，该方法包括有 a)式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚衍生物与式(Ⅳ)的含卤素化合物在碱性缩合剂存在下反应生成式 (Ⅰ)化合物，式Ⅰ中A代表2，3-环氧丙基， (Ⅱ)式中Q代表式＝N-OH基团，R含义同前，(Ⅳ)式中L代表卤素，R4和R5共同代表氧; b)为了制备式(Ⅰ)中A代表式alk-NR1R2基团，式中alk、R1和R2的含义同前的化合物，b1)式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚衍生物(式中Q代表式＝N-OH基、R的含义同前)或其酸加合盐与式(Ⅲ)的含卤素化合物反应， 式中alk、R1和R2的含义同前，L代表卤素，或者与式(Ⅲ)的酸加合盐在碱性缩合剂存在下反应;或 b2)式(Ⅰ)化合物(式中A代表2，3-环氧丙基)与式(Ⅴ)的胺反应， 式中R1和R2含义同前，R6为氢;或b3)式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚衍生物(式中Q代表氧或硫，R含义同前)与式(Ⅲ)化合物反应(式中alk、R1和R2含义同前，L代表式H2N-O-基)，或在碱性缩合剂存在下与(Ⅲ)的酸加合盐反应;或c)式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚化合物(式中Q代表式＝N-OH基，R含义同前)在碱性缩合剂存在下与式(Ⅶ)的卤代嘧啶(式中Hlg代表卤素)反应生成式(Ⅰ)中A为嘧啶基的化合物;或d)式(Ⅱ)苯并〔e〕茚衍生物(Q为式＝N-OH基，R含义同前)与式(Ⅵ)的异氰酸酯(式中R3含义同前)反应， R3-NCO(Ⅵ)，生成式(Ⅰ)中A为-C(O)NHR3的化合物，如若需要，可将这样得到的式(Ⅰ)化合物转变成药用酸加合盐或季铵衍生物，或将式(Ⅰ)的盐游离出其游离碱，和(或)分出主体异构物和(或)光学异构物。在方法a)制备本专利技术式(Ⅰ)中A为2，3-环氧丙基的化合物时，是将式(Ⅱ)化合物(Q代表式＝N-OH基)与式(Ⅳ)化合物(式中L代表卤素，R4和R5共同代表氧)反应。该反应在碱性缩合剂存在下进行。为此优选用碱金属氢化物或碱金属氨化物。优选用适当的钠化合物，但也可用氢化钾或氨钾。反应在惰性非质子性溶剂中进行，优选为偶极性非质子或非极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、苯或其同系物，或这些溶剂的混合物。反应温度可在0℃～120℃之间，优选的反应温度是40-50℃。在方法b)制备本专利技术式(Ⅰ)中A为alk-NR1R2的化合物时，用b1)方法时，是将式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚衍生物(式中Q代表式＝N-OH基)，在碱性缩合剂存在下与式(Ⅲ)的卤素化合物或其酸加合盐反应。碱性缩合剂可用碱金属氢化物、碱金属氨化物、碱金属氢氧化物或它们的混合物。若用碱金属的氢化物或氨化物，反应在非质子性溶剂中进行，优选为偶极性非质子或非极性非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮苯或其同系物以及这些溶剂的混合物)。如碱性缩合剂用碱金属氢氧化物，反应在质子性或偶极性非质子溶剂中进行，优选用水、脂肪醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们的混合物。反应温度为0℃～120℃，但优选为40℃～50℃。本专利技术的方法b2)是式(Ⅰ)中A为2，3-环氧丙基的化合物与式(Ⅴ)的胺反应。该反应通常在质子性溶剂、最好是脂肪醇中进行，温度为0℃～120℃，但反应也可在无溶剂下进行。此时反应在密闭反应器中于提高的温度、优选50～100℃进行。这样得到的式(Ⅰ)化合物可按已知的方法从反应混合物中分出，例如蒸除溶剂后将剩余物结晶或真空分馏。本专利技术的方法b3)是式(Ⅱ)中Q为氧或硫的化合物与式(Ⅲ)化合物(式中L代表式H2N-O-基)或式(Ⅲ)的酸加合盐在碱性缩合剂存在下反应。碱性缩合剂可用有机碱(例如吡啶、哌啶或吗啉)。反应在质子性或偶极性非质子溶剂中进行。质子性溶剂优选为脂肪醇，偶极性非质子溶剂优选用二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。反应温度为0℃～120℃，优选为70～100℃。这样得到的式(Ⅰ化合物可用已知方法自反应混合物中分出，例如将溶剂蒸干而得。在方法c)制备本专利技术式(Ⅰ)中A为嘧啶基的化合物时是将式(Ⅱ)化合物(式中Q为式＝N-OH基)，与式(Ⅶ)的卤代嘧啶反应。反应在碱性缩合剂存在下进行。为此优选用碱金属氨化物或碱金属氢化物。反应在惰性溶剂中进行，例如醚类(如四氢呋喃、或二丁醚)，苯或其同系物。反应温度为30℃～140℃，优选在50～100℃进行。制备本专利技术式(Ⅰ)中A为-C(O)NHR3的化合物用方法d)时，是将式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚衍生物(Q为式＝N-OH基)与式(Ⅵ)的异氰酸酯反应。反应在非极性非质子溶剂中进行，优选用苯或其同系物、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或它们的混合物。反应温度0℃～80℃，优选为15°～30℃。用本身已知的方法可将生成的式(Ⅰ)化合物自反应混合物中本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的新的苯并［ｅ］茚衍生物、立体异构体和光学活性异构体以及它们可能的混合物，还有这些化合物的酸加合盐及季铵衍生物，＊＊＊ （Ⅰ），式中Ａ代表式ａｌｋ－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］的基团，其中ａｌｋ为任选带有羟基取代基的Ｃ↓ ［２－７］亚烷基，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立代表氢、Ｃ↓［１－７］－烷基、Ｃ↓［２－７］－烯基、Ｃ↓［２－７］－炔基、单（Ｃ↓［１－７］）烷氨基（Ｃ↓［１－７］）烷基，二（Ｃ↓［１－７］）烷氨基（Ｃ↓［１－７］）烷基或Ｃ↓［３－７］ －环烷基；或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］共同与氮原子相联形成４－７元环，环上还可任选地有一个氧原子或另一氮原子，后者又可带有苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基或Ｃ↓［１－３］烷基，这些取代基上又可带有羟基、甲氧基或卤原子或卤代苯基；Ｒ↑［１］和Ｒ ↑［２］共同与氮原子相连形成苯二甲酰亚胺基，或Ａ代表嘧啶基、２，３－环氧丙基或式－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［３］基团，其中，Ｒ↑［３］代表Ｃ↓［１－７］－烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］烯基或Ｃ↓［３－８］－环烷基，Ｒ系指氢或Ｃ↓［１－７］－烷 基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K莱特，Z布达，T莫泽，G布拉斯，G思米格，I哥特彦，L朴陶茨，M佛克特，K瑟莫勒迪，I珈萨伊，G基格勒，LR尼赞夸加，MS尼赫格杜斯，ES尼凯瑟雷，
申请(专利权)人：埃吉斯药物工厂，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]