协同作用的组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于按症状治疗变性老年性疾病的协同作用物质组合物。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于根据症状治疗变性老年病的一种协同作用的组合物。阿尔茨海默型变性老年病的主题范围包括例如记忆功能的丧失，限制记忆能力，尤其是短暂记忆弱小功能。最近几年，人们提出了一系列治疗所述病症的药物。对此列举了具有腺苷拮抗特性的作用物质。这种直接作用的高活性代表是具有腺苷拮抗特性的功能性黄嘌呤衍生物，如在许多专利申请中所公开的，例如US3624215中的茶碱衍生物，US4593095中的8-苯基黄嘌呤，US4755517中的杂原子取代的黄嘌呤。欧洲专利申请374808和国际专利申请WO92/00297中的高效腺苷拮抗药是已知的。此外，在这症候方面，有人建议了类胆硷作用的物质如乙酰基胆硷酯酶抑制剂和蝇蕈碱受体激动剂和拮抗剂。在一般情况下，这种直接作用的化合物得自5-和6节含氮的杂环，例如由下面的专利申请所描述的EP325263，EP370415，EP458214，AT291273，EP257741。对症状的治疗神经变性老年性疾病，按照本专利技术的组合物含有至少一种腺苷拮抗剂(A)和至少一种类胆碱作用的物质(B)。这种本专利技术组合物的优点在于，组合物中单个组份(A)和(B)的作用至少是加成的或协同作用的。本专利技术组合物的另一个优点在于，类胆碱作用物质B在使用小剂量时能产生很重要的效果，这样就明显降低在用类胆硷作用的药物治疗时通常出现的付作用。例如由于M1-激动剂，M2-拮抗剂和乙酰基胆碱酯酶-抑制剂对胆碱机理有影响。因此，对于本专利技术组合物具有M1-激动剂，M2-拮抗剂或乙酰基胆硷酯酶抑制特性的B型化合物是适用的。所述直接作用的化合物公开于例如欧洲专利申请EP325263，EP370415和EP458214，以及上文已经引用的其它专利中，在此列入其内容，尤其是所述的优选范围和实施例。由以下专利申请的类胆硷作用的物质也是已知的EP205247(FKS-508)，EP311313(YM796)，EP239445(RU35963)，EP492903(L-689660)，EP459568(L-687306，L-660863)，EP384288(LY-246708)，EP327155(L-689660)，EP301729，EP239309，EP514277，EP469992，EP429344，DE3801479(SDZ-ENS-163)，与本文有关是明确的，尤其作为优选的所述范围和实施例。特别感兴趣的是所提出的化合物以及其酸加成盐所列名称为3-(吡嗪基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基-吡啶，3-(6-氯代吡嗪-2-基)-1-氮杂-二环辛烷，3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮杂二环庚烷，3--1，2，5，6-四氢-1-甲基-吡啶，3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮杂二环辛烷，5-(1-氮杂二环辛-5-基)-3-氨基-1，2，4-噁二唑。特别感兴趣的是欧洲专利申请EP370415的化合物，以及其外消旋体、对映体、非对映体和其混合物以及其药物上可用的酸加成盐，如其季盐，其通式为 其中R为C1-C6烷基，C3-C6链烯基，C3-C6炔基，和n＝0或1。特别优选的是具有1-3个碳原子的烷基，具有3或4个碳原子的链烯基和具有3或4个碳原子的炔基，其中，多次结合最好位于末端。尤其是3-(2-丙炔基氧)-1-氮杂二环-辛烷，以及其两种对映体(+)和(-)3-炔丙基氧甲基-1-氮杂二环辛烷。同样地，由欧洲专利申请EP458214可知具有类胆硷作用特性的二环1-氮杂环烷。由该专利优选的化合物是通式如下的那些化合物。优选的是通式的以下化合物 其中n＝0或1;且R＊是以下通式中的一个基团 其中R1为氢，C1-C4烷基，优选的为甲基，C1-C4烷氧基，优选的为甲氧基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，卤素，羟基，C3-C6环烷基，取代或未取代的苯基，＝0;k为1，2或3，其中当k＞1时所有的R1可以是相同的或不同的，R2为氢，C1-C4烷基，优选的为甲基，C1-C4烷氧基，优选的为甲氧基，卤素，＝0;l为1或2，优选的为1，其中，当l＝2时，R2可以是相同的或不同的;R3为氢，C1-C4烷基，优选的为甲基。此外，优选的基团是以下通式的化合物，其外消旋体，对映体，非对映体及其混合物以及其药物上可用的酸加成盐，如其季盐 其中n为零或1，优选为零;R为C3炔基，C3-链烯基，一个以下通式的基团 其中R1，R2，k和l如前所定义的;优选的是以下通式的基团， R为C3-炔基，C3-链烯基，甲基，乙基，丙基，其中R1，R2，k和l如前所定义。腺苷拮抗剂适合于作为本专利技术组合物的成份A。具有这种特性的黄嘌呤衍生物公开于专利申请WO92/05176，WO92/05175，EP501379，EP203721，EP386675，EP435811，EP258191，EP386683，EP541120，EP415456，EP389282和US5047534，尤其是EP374808以及WO92/00297，在此，列入其内容，尤其是其中所描述的优选范围以及实施例。可将如下确定的通式的黄嘌呤衍生物作为本专利技术化合物的成份B。特别感兴趣的是欧洲专利申请EP374808所公开的以下通式的黄嘌呤，以及其酸加成盐 其中R3为一个选自呋喃，四氢呋喃，四氢呋喃酮，噻吩、二硫酚，二噻烷或四氢吡喃的基团，这些基团可以带有以下的一个取代基甲基，乙基，丙基，丁基，CHO，CH2OR4，CH2OR7，COOR4，CONR5R6;R3为被-CH＝CH-CONR5R6，-CH＝C(COOR4)2(R4相同或不同)，-CH＝C(COOR4)(CONR5R6)，-CH＝C(COOR4)(CH2OR4)(R4相同或不同)，-CH＝C(COOR4)(CH2OR7)，-(CH2)n-CONR5R6，-CH＝C(CH2OR4)2，-CH＝C(CH2OR7)2，-CH＝C(CONR5R6)，CH2OR4或-CH＝C(CONR5R6)CH2OR7取代的呋喃;R3为环戊烷或环己烷，可以被甲基、乙基、丙基，异丙基，叔丁基，烯丙基、乙烯基、苯基或苄基取代的，其中，可以有一个羟基作为双取代基;R3为被羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三甲氧基羰基，异丙氧基，可以被取代的苄氧基，烯丙氧基，灶丙氧基，-CH2-CO-OCH3，＝C-CO-OCH3，-CH2-CH2-OH，-CH2-COOCH3，＝CH-COOCH3，CH2-CH2-OH，＝C-CN，-(CH2)2NH2＝CH2， ＝NOH，-CH2OH，OR4(R4为甲基或三苯甲基)，OR7，其中R7为COCH3、COC2H5、COC3H7，CO叔-丁基，-CO-苯基或COCH2-苯基(可以被取代的)，CO-吡啶基、-CO-(N-甲基-4H-吡啶基)，-CO-(甲基吡啶基)，-COCH2-CH＝CH2，-COCH2-C＝CH;R3为 Ra，Rb为CH3，C2H5或Ra和Rb一起为-CH2-CH2-，R3为环戊酮或环己酮，R3为4-8个碳原子的环烷烃或环烯烃(它可以被具有2～4个碳原子的直链的或支链的链烯基取代)，环戊酮或环戊醇或环己酮或环己醇，对酮基或羟基的α位中也可被C2-C4链烯基，C3或C4炔基，苄基，-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有一种腺苷拮抗剂（Ａ）和一种类胆碱作用的作用物质（Ｂ）的有效物质组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：乌瑞卡库夫纳穆尔，恩兹欧穆勒，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]