＊＊＊ 式Ⅰ 式Ⅰ化合物已表明能提高神经递质乙酰胆碱，多巴胺和血清素的释放；因此可用来治疗神经化学处于正常以下水平的人们的疾病，如Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病和其它涉及学习和识别力的症状；以及Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ病。 本发明专利技术化合物可用式Ⅰ描述，其中Ａ是杂芳族体系。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及二取代的多环化合物，药物组合物，制备方法和用于哺乳动物的治疗识别障碍和/或神经系统机能障碍和/或情绪失调例如，但不局限于神经系统变性疾病的方法。另外，这些化合物可用作研究这些疾病的神经递质的生化机理的试剂。目前人们越来越需要对神经系统紊乱和神经系统缺陷进行有效的治疗。许多这类疾病与年龄的增长有关，主要是由于神经系统的退化变化。虽然在一些疾病的早期阶段，某些系统会受到颇为特殊的影响(例如Alzheimer病和重症肌无力的胆碱能系统，Parkinson病的多巴胺能系统，等等)，但多数的神经递质系统缺陷(乙酰胆碱，多巴胺，去甲肾上腺素，血清素)一般都是在如老年性痴呆，多梗塞性痴呆，Huntington病，精神发育迟缓，等等疾病的后期阶段被发现。这一点解释了一般观察到的多种疾病的复合症状，其包括识别的，神经系统的，和显著的/精神病的组元(参见Gottfries，Psychopharmacol，1985，86，245)。大脑中乙酰胆碱的合成和释放的短缺一般被认为与识别损伤有关(参见Francis等，New England J.Med.，1985，7，313)，而神经系统缺陷(如Parkinson病的症状)和情绪/精神的改变可能分别与多巴胺能和血清素能系统的损伤有关。其它的神经系统缺陷(例如重症肌无力)与末梢神经系统中的胆碱能缺陷有关。以前使用的治疗对策包括作用于血管的药物，如长春胺和己酮可可碱;代谢促进剂，如crgoloid甲磺酸盐，氧吡咯烷乙酰胺和萘呋胺酯;神经递质前体，如1-DOPA，胆碱和5-羟色胺;传递质代谢酶抑制剂，如毒扁豆碱;和神经肽，如促肾上腺皮质激素和与加压素有关的肽。除了1-DOPA治疗Parkinson病和胆碱酯酶抑制剂治疗重症肌无力外，这些治疗策略通常都没能通过增强神经递质的刺激诱发释放而提高所影响的系统的剩余机能。理论上，这种提高能够改善信息的化学传递过程中的信噪比，从而降低与识别力，神经系统功能，和情绪调整有关的过程中的缺陷。与本专利技术有关的最适当的文献和专利文献有DeNoble等，Pharmacol.Biochem.Behavior，1990，36，957;Cook等，1990，19，301;Nickolson等，1990，19，285;和Myers和Nickolson的美国专利4760083(1988)，及其中的相关文献。这些相关文献描述并讲授了具有下式结构的a，a-二取代的芳族或杂芳族化合物或其盐可用作识别力增强剂 其中X和Y连起来形成一个饱和或不饱和的碳环或杂环的第一个环，该环中所示的碳是稠合到第一个环上的至少一个另外的芳香环或杂芳香环中的一员;Het1或Het2中的一个是2，3或4-吡啶基;或2，4或5-嘧啶基，另一个选自(a)2，3或4-吡啶基;(b)2，4或5-嘧啶基;(c)2-吡嗪基;(d)3或4-哒嗪基;(e)3或4-吡唑基;(f)2或3-四氢呋喃基;和(g)3-噻吩基。专利WO91/01/306，1991年2月7日，公开了下式的氧代吲哚衍生物 用来治疗老年性痴呆，即改进大脑功能，活化并保护大脑的代谢。在上式中，R1表示氢，卤素低级烷基或低级烷氧基;R2表示氢或低级烷基;R3表示-CH2-R5，其中的R5表示可是环状的烷基，苯并二噁烷基，或可以被多个氢，低级烷基，低级烷氧基，羟基，二乙基氨基，三氟甲基，氰基，硝基，或苄氧基取代的苯基;或者R2和R3可以联合起来形成＝CH-R5，其中的R5如上文定义;R4表示1-丙基丁基，吡啶基或苯基或取代的苯基。EP 415102-A公开了一系列的1，3-二氢-1-(吡啶基氨基)-2H-吲哚-2-酮类化合物，其具有止痛，抗惊厥和/或提高记忆力的活性，并用于治疗Alzheimer病。 其中R1-R3＝H，低级烷基(未被或被芳基取代);被吡啶基或噻吩基取代的甲基或乙基;或芳基;或者R2+R3组成4-6个碳的环烷烃，或螺稠的芳烃，哌啶或四氢吡喃;X和Y＝H，卤素，低级烷基，低级烷氧基，NO2，NH2，或CF3;m和n＝1-3;低级＝1-6碳。Ting等在EP0347698 A1中描述了一系列具有抗炎活性的下式杂双环化合物 其中A表示稠合的5-或6-员杂环芳香环，环中含有1-3个杂原子，每个杂原子分别表示O，S，N或NR6，其中的R6是基团NR6是H或C1至C4烷基;双线表示任意的双键，这样当连接X的键是双键时，X是O或S;当连接X的键是单键时，X是OR10，其中R10是烷基或芳烷基;T2和T3分别表示S，SO或SO2;m和n分别表示0或1;R1是H，烷基，芳基或芳烷基;R2和R3分别表示H，烷基，卤素，芳基或芳烷基，等。已发现某些具有“混合侧基”偕取代基的多环化合物能增强神经组织中的神经递质特别是乙酰胆碱，多巴胺和5-羟色胺的刺激诱发的释放，从而改进涉及积极回壁工作的学习和记忆的过程。尤其是根据本专利技术，提供了基本上是由药学上合适的载体和有效量的下式化合物组成的药物组合物。 优选方案是下列式Ⅰ化合物，其中A是 R1是(CH2)m-W或(CH2)n-R4;R2是C1-7烷基，被0-3个R4取代的苄基，或被0-3个R5取代的苯基;R3是H，C1-6烷基，卤素，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，NO2或CF3;R4是CO2R7，CON(R7R8)，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，F，Cl，Br，NO2或COR7;R5是CO2R7，CON(R7R8)，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，F，Cl，Br，NO2，COR7，或CF3;R6是H，C1-4烷基，苯基或苄基;R7和R8分别是H或C1-6烷基;W是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基，四氢呋喃基，噻吩基或任意被0-2个R5取代的苯基;m是1-4;n是1-6;并且p是0-2。最优选的式Ⅰ化合物是那些化合物，其中A是 R1是(CH2)m-W或(CH2)n-R4;R2是C1-7烷基，被0-3个R4取代的苄基，或被0-3个R5取代的苯基;R3是H，C1-4烷基，卤素，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，NO2或CF3;R4是CO2R7，CON(R7R8)，CN，S(O)pR7或COR7;R5是CO2R7，CON(R7R8)，CN，OR7，N(R7R8)，S(O)pR7，F，Cl，Br，NO2，COR7，或CF3;R6是H，C1-4烷基，苯基或苄基;R7和R8分别是H或C1-6烷基;W是吡啶基，嘧啶基，四氢呋喃基;m是1-4;n是1-6;并且p是1或2。特别优选的式Ⅰ化合物是a、1，3-二氢-1-苯基-3，3-双(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并吡啶-2-酮二盐酸化物，b、1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3，3-双(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并吡啶-2-酮二盐酸化物，c、1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(3-氰基苯基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并吡啶-2-酮二盐酸化物，d、1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(3-吡啶基甲基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并吡啶-2-酮二盐酸化物，e、1，3-二氢-1-(4-氯苯基)-3-(苯基甲基)-3-(4-吡啶基甲基)-2H-吡咯并吡啶-2-酮。大多数的本本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ 式Ⅰ 其中Ａ是选自基本上由下列基团组成的杂芳族体系 ＊＊＊ 以及其中。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：WW韦尔克森，
申请(专利权)人：杜邦麦克制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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