噻唑并嘧啶衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术提供了下式表示的噻唑并嘧啶衍生物和其盐。其特征在于在甲酰胺残基上有Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］取代基。该衍生物和其盐表现出抗血管原活性并用于治疗和治愈其发展涉及血管生成的疾病，包括糖尿病视网膜病、各种慢性炎症、恶性实体瘤的生长或转移、风湿病和牛皮癣。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抗血管原活性的新的噻唑并嘧啶衍生物和其盐。所述化合物用于治疗和治愈其发展可涉及血管生成的疾病，这些疾病的实例包括糖尿病视网膜病、各种慢性炎症、恶性实体瘤的生长或转移、风湿病和牛皮癣。在此所用的术语“抗血管原”意指具有抑制新血管生成的活性。血管生成与一些病理状态如糖尿病视网膜病、实体肿瘤的生长和转移、包括风湿病、牛皮癣等的各种炎症有关。因此，对抗血管原化合物已进行了研究并作出了报导，这些报导包括例如对鱼精蛋白(Nature，297∶307，1982)，肝素与醋酸可的松复合(Science，221∶719，1983)，烟曲霉素和其衍生物等的研究。此外，已报导α-干扰素具有抗血管原活性并对婴儿致死血管肉瘤有有效作用。然而，现已发现这些化合物具有活性及活性维持方面的问题，并且还具有付作用如细胞毒性、发热、出血等。本专利技术的一个目的是提供具有优良抗血管原活性的新化合物。为获得具有更优良活性和更高安全性的化合物，本专利技术的专利技术人进行了广泛的研究，并发现噻唑并嘧啶衍生物表现出良的抗血管原特性。本专利技术提供了下述通式表示的化合物或其盐 其中n表示1至3的整数;R1和R2独立地表示氢原子或具有1至6个碳原子的烷基;R3表示羟基，具有1至12个碳原子的烷基，具有3至6个碳原子的环烷基，具有1至6个碳原子的卤代烷基，具有2至7个碳原子的氰基烷基，具有2至12个碳原子的烷氧基烷基，具有3至10个碳原子的烷氧基羰基烷基，具有2至7个碳原子的羧基烷基，具有1至12个碳原子的烷氧基，具有3至6个碳原子的环烷氧基，具有2至9个碳原子的烷氧基烷氧基，具有3至10个碳原子的烷氧基羰基烷氧基，具有2至4个碳原子的羧基烷氧基，具有3至6个碳原子的链烯基烷氧基或芳基;R4和R5独立地表示氢原子，具有1至18个碳原子的烷基，具有3至7个碳原子的烷氧基羰基烷基，具有2至4个碳原子的羧基烷基，具有2至4个碳原子的氰基烷基，具有1至3个碳原子的羟基烷基，具有2至18个碳原子的链烯基，具有3至6个碳原子的环烷基，苯磺酰基或下式基团-(CH2)a-Q其中a表示0至6的整数;Q表示芳基，饱和或不饱和5至8元杂环基，苯环和杂环构成的稠环，Q可以同时或独立地具有1至3个选自下述基团的取代基卤原子、硝基、磺基、下式基团-X-(CH2)b-COOR6或下式基团-X-(CH2)b-Y-(CH2)c-CH3其中X表示单键，氧原子，硫原子，磺酰基或芳基;Y表示单键或氧原子;R6表示氢或具有1至3个碳原子的烷基;b和c各表示0至6的整数;如果X是芳基，则-(CH)b-，COOR6(当b是0)或Y(当b是0)可在所述芳基的任一位置取代，如果Y是芳基，则-(CH2)c-或CH3(当c是0)可在所述芳基的任一位置进行取代。在此所用的术语“烷基”意指直链或支链烷基并包括，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等。在此所用的术语“环烷基”意指具有3至6个碳原子的环烷基并包括，例如，环丙基、环丁基、环己基、环戊基等。在此所用的术语“卤代烷基”意指被卤原子取代了的烷基并包括，例如，氯甲基、溴乙基、二氯甲基、三氟甲基等。卤原子可连结到烷基的任一碳原子上。在此所用的术语“氰基烷基”意指被氰基取代了的烷基。氰基可连结到烷基的任一碳原子上。在此所用的术语“烷氧基”包括，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。烷氧基中的烷基可以是直链或支链的。在此所用的术语“环烷氧基”意指可被羟基取代了的具有3至6碳原子的环烷氧基。在此所用的术语“链烯基”意指直链或支链的链烯基包括，例如，乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基烯丙基等。在此所用的术语“烷氧基烷基”意指被烷氧基取代了的烷基包括，例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。烷氧基可连接到烷基的任一碳原子上。在此所用的术语“烷氧基羰基烷基”意指被具有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基羰基取代了的烷基并包括，例如，乙氧基羰基乙基、乙氧基羰基丙基等。所述烷氧基羰基可连结在烷基的任一碳原子上。在此所用的术语“羧基烷基”意指被羧基取代了的烷基并包括，例如，羧基丙基等。所述羰基可连结在烷基的任一碳原子上。在此所用的术语“烷氧基烷氧基”意指被烷氧基取代了的烷氧基并包括，例如，甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基等。烷氧基可连结在烷氧基的烷基链的任一碳原子上。在此所用的术语“烷氧基羰基烷氧基”意指被具有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基羰基取代了的烷氧基并包括，例如，甲氧基羰基甲氧基、1-甲氧基羰基乙氧基、2-甲氧基羰基乙氧基等。所述烷氧基羰基可连结在烷氧基的烷基链的任一碳原子上。在此所用的术语“羧基烷氧基”意指被羧基取代了的烷氧基并包括，例如，羧基乙氧基、羧基丙氧基等。所述羧基可连结在烷氧基的烷基链的任一碳原子上。在此所用的术语“链烯基烷氧基”意指被链烯基取代了的烷氧基并包括，例如，乙烯基甲氧基、乙烯基乙氧基、烯丙基甲氧基、烯丙基乙氧基等。所述链烯基可连结在烷氧基的烷基链的任一碳原子上。在此所用的术语“羟基烷基”意指被羟基取代了的烷基，该羟基可连结在烷基的任一碳原子上。在此所用的术语“芳基”含有6至12个碳原子并包括，例如苯基、联苯基、萘基等。在此所用的术语“杂环基”意指由含1至4个例如氮、氧或硫杂原子的5至8元杂环衍生的取代基，包括，例如，吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基等。在此所用的术语“稠环基”意指由苯环和杂环(具有如上述的相同定义)构成的稠环基衍生的取代基，并包括，例如，苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基等。上述的芳基、杂环基和稠环基可以被下述基团取代卤原子、硝基、磺基、式-X-(CH2)b-COOR6基团或式-X-(CH2)b-Y-(CH2)c-CH3基团，其中X表示单键、氧原子、硫原子、磺酰基或芳基;Y表示单键或氧原子;R6表示氢原子或具有1至3个碳原子的烷基;b和c各表示0至6的整数;如果X是芳基，则-(CH2)b-、COOR6(当b是0)或Y(当b是0)可在所述芳基的任一位置进行取代，如果Y是芳基，则-(CH2)c-或CH3(当c是0)可在所述芳基的任一位置进行取代。在此所用的术语“卤原子”包括，例如，氟、氯、溴和碘。制备本专利技术化合物的反应流程以噻唑并嘧啶化合物(n＝1)为例说明如下。根据取代基R3的性质，采用下述的不同方法是有利的。n＝2或3的化合物能按n＝1的同一方法制备。当取代基R3是羟基或烷氧基(R1、R2、R4和R5已在上面定义。X表示卤原子)时， 缩合(Ⅶ→Ⅷ)式(Ⅷ)化合物可通过使已知的式(6)羧酸活性衍生物与式(Ⅶ)的胺反应来得到。活性衍生物的实例包括活性酯或羧酸酰基卤。酰基卤的实例包括酰基氟、酰基氯、酰基溴和酰基碘，优选酰基氯。卤化剂的实例包括亚硫酰氯、膦酰氯、五氯化磷、三氯化磷等。反应在合适的溶剂如氯仿、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺等中进行。反应能于0至100℃温度下进行。反应在约10分钟至10小时并通常30分钟至2小时范围内完成。制备化合物(Ⅷ)的另一方法包括使式(6)羧酸与式(Ⅶ)胺在缩合剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺存在下反应。卤化(Ⅷ→Ⅸ)式(Ⅸ)化合物可通过用硫酰氯或N-氯代琥珀酰亚胺氯化或用溴溴化式(Ⅷ)化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式表示的化合物或其盐＊＊＊其中ｎ表示１至３的整数；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地表示氢原子或具有１至６个碳原子的烷基；Ｒ↑［３］表示羟基，具有１至１２个碳原子的烷基，具有３至６个碳原子的环烷基，具有１至６个碳原子的卤代烷 基，具有２至７个碳原子的氰基烷基，具有２至１２个碳原子的烷氧基烷基，具有３至１０个碳原子的烷氧基羰基烷基，具有２至７个碳原子的羧基烷基，具有１至１２个碳原子的烷氧基，具有３至６个碳原子的环烷氧基，具有２至９个碳原子的烷氧基烷氧基，具有３至１０个碳原子的烷氧基羰基烷氧基，具有２至４个碳原子的羧基烷氧基，具有３至６个碳原子的链烯基烷氧基或芳基；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地表示氢原子，具有１至１８个碳原子的烷基，具有３至７个碳原子的烷氧基羰基烷基，具有２至４个碳原子的羧基烷基， 具有２至４个碳原子的氰基烷基，具有１至３个碳原子的羟基烷基，具有２至１８个碳原子的链烯基，具有３至６个碳原子的环烷基，苯磺酰基或下式基团：－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］－Ｑ其中ａ表示０至６的整数；Ｑ表示芳基，饱和或不饱和５至８元杂环 基，苯环和杂环构成的稠环，Ｑ可以同时或独立地具有１至３个选自下述基团的取代基：卤原子、硝基、磺基、下式基团：－Ｘ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｂ］－ＣＯＯＲ↑［６］或下式基团：－Ｘ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｂ］－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｃ］ －ＣＨ↓［３］其中Ｘ表示单键，氧原子，硫原子，磺酰基或芳基；Ｙ表示单键或氧原子；Ｒ↑［６］表示氢或具有１至３个碳原子的烷基；ｂ和ｃ各表示０至６的整数；如果Ｘ是芳基，则－（ＣＨ）↓［ｂ］－，ＣＯＯＲ↑［６］（当ｂ是０）或Ｙ（当ｂ是 ０）可在所述芳基的任一位置取代，如果Ｙ是芳基，则－（ＣＨ↓［２］）↓［ｃ］－或ＣＨ↓［３］（当ｃ是０）可在所述芳基的任一位置进行取代。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：松本裕生，田中纪子，中山清，茶谷晴子，岩花伦生，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]