制备缓释制剂的方法技术

一种制备缓释制剂的方法，该方法包括在水性溶液中使水溶性多肽渗透到生物可降解的基质中。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含渗透在生物可降解的基质中的水溶性多肽的缓释制剂。蛋白质，亦称多肽，已知在体内具有各种药理作用。由于基因工程和细胞工程技术的发展，已经用生物如大肠杆菌、酵母、动物细胞和仓鼠大量地生产一些供药用的蛋白质。这样的蛋白质药物包括干扰素(α，β，γ)、白介素2、红细胞生成素和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。然而，由于这些蛋白质通常具有短的生物半寿期，所以它们必须被频繁地服用，这样对病人造成了很大的身体注射负担。为了解决该问题，人们已进行过各种尝试来发展缓释制剂。由于由细胞素所代表的蛋白质必须特别小心地服用，同时监测其治疗效果，所以需要发展一种具有大约1-2周的释放持续期的可注射的缓释制剂，特别是微囊缓释制剂。然而，通常人们都知道，当暴露于热、有机溶剂、强剪切力等条件下时，蛋白质便变性，丧失其生物活性。例如，当在60℃加热20分钟时，蛋白质的水溶液便迅速失去其生物活性，即使在50℃的较低温度下加热约1小时，也可以降低蛋白质的生物活性。同样，人们也知道，在有机溶剂如乙醇或二氯甲烷存在下，蛋白质的生物活性也会降低。WO93/06872公开了一种制备包含可使成骨蛋白质在延长的时间内释放的生物可降解的聚合物的多孔颗粒的药物制剂的技术;该多孔颗粒是成骨蛋白质和自体固有血液的聚集体。在该技术中，活性成分成骨蛋白质恰在给药前吸附到所述颗粒上，再加入自体固有血液形成聚集体，以控制释放。缓释持续大约数周。由于该方法涉及使用自体固有血液，所以该方法不可普遍采用。在JournalofControlledRelease，Vol.23，p157(1993)中，A.Supersaxo等人描述了一种技术，其中用生物可降解的聚合物制备多孔微球，之后，用大分子渗透，允许大分子渗透其中以将大分子掺入微球中，而不使大分子与有机溶剂接触。具体讲，由于使用的聚乳酸是疏水性的，所以先用50%乙醇(有机溶剂)润湿微球。然后用水置换乙醇，再用大分子溶液置换。日本专利未审查公报No.32559/1993(EP-A473268)公开了一种制备药物组合物的方法，该方法是将药物组合物组分和生物活性物质溶解在有机溶剂中或将其均匀地分散在有机溶剂或水性介质中，然后干燥所述溶液或分散液。虽然人们已进行过各种尝试来制备上述可维持蛋白质等的生物活性的缓释制剂，但就药物渗透入基质的效率、最初药物爆裂的抑制、恒定的长期药物释放等性质而言尚未获得令人满意的缓释制剂。因此，本专利技术涉及(1)一种制备缓制剂的方法，该方法包括在水性溶液中使水溶性多肽渗透到生物可降解的基质中。(2)上述(1)的方法，其中生物可降解的基质是通过将生物可降解的聚合物和脂族羧酸的水溶性金属盐混合制备的，(3)上述(2)的方法，其中脂族羧酸是脂族单羧酸，(4)上述(2)的方法，其中水溶液金属盐是多价金属盐，(5)上述(1)的方法，包括在水溶性多肽已水性渗透到生物可降解的基质中后干燥所述生物可降解的基质的步骤，(6)上述(5)的方法，其中干燥步骤是冷冻干燥，(7)上述(1)的方法，其中水溶性多肽是细胞素，(8)上述(7)的方法，其中细胞素是干扰素，(9)上述(1)的方法，其中生物可降解的基质呈细颗粒形式，(10)上述(1)的方法，其中生物可降解的基质是由生物可降解的聚合制备的，(11)上述(10)的方法，其中生物可降解的聚合物是脂族聚酯，(12)上述(11)的方法，其中脂族聚酯是由α-羟基羧酸衍生的共聚物，(13)上述(12)的方法，其中共聚物是乳酸-乙醇酸共聚物，(14)一种缓释制剂，它是通过使水溶性多肽渗透到生物可降解的基质中产生的，(15)一种缓释制剂，它是通过将生物可降解的聚合物和脂族羧酸的水溶性金属盐混合，然后使水溶性多肽渗透到所得生物可降解的基质中产生的，以及(16)上述(14)的缓释制剂，其中制剂是供注射用的。本专利技术中所用的水溶性多肽的分子量优选为大约200-50，000，更优选的是大约5，000-40，000。任何水溶性的多肽都可以使用，只要该多肽起激素作用并被内分泌到血流中。这样的水溶性多肽包括细胞素、造血因子、生长因子和酶。细胞素的实例包括淋巴激活素和单激活素。淋巴激活素的实例包括干扰素(α，β，γ)和白介素(IL-2～IL-12)。单激活素的实例包括白介素(IL-1)和肿瘤坏死因子。造血因子包括红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、血小板生成素、血小板生长刺激因子和巨核细胞增强剂。生长因子的实例包括碱性或酸性成纤维细胞生长因子(FGF)或其家庭成员(如FGF-9)(MolecularandCellularBiology，Vol.13，NO.7，p.4251(1993))、神经细胞生长因子(NGF)或其家族成员、胰岛素样生长因子(如IGF-1，IGF-2)以及骨生长因子(BMF)或其家族成员。酶的实例包括过氧化物歧化酶(SOD)和组织纤维蛋白溶酶原激活剂(TPA)。除了上述物质外，可用作本专利技术的水溶性多肽的还有生长激素、胰岛素、促尿钠排泄肽、促胃液素、催乳激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、甲状腺刺激激素(TSH)、促黄体激素(LH)、卵泡刺激激素(FSH)、人绒膜促性腺激素(HCG)、胃动素、血管舒张素、与胰腺再生有关的Reg蛋白质(日本专利审查公报No.132388/1989，FEBSLetters，Vol.272，p.85(1990))等。所述的水溶性多肽可以是天然衍生的或通过基因重组产生的。本专利技术的水溶性多肽不局限于上述水溶性多肽。具体讲，水溶性多肽可以有糖链，也可以没有糖链，可以具有多个不同结构的糖链。水溶性多肽也可以是上述水溶性多肽的突变体、衍生物(激动性的或拮抗性的)或片段。水溶性多肽优选是细胞素。细胞素的例子有淋巴激活素和单激活素。淋巴激活素的实例包括干扰素(α，β，γ)和白介素(IL-2～IL12)。单激活素的实例包括白介素(IL-1)和肿瘤坏死因子。水溶性多肽更优选地是淋巴激活素。淋巴激活素的实例包括干扰素(α，β，γ)和白介素(IL-2～IL-12)。水溶性多肽最优选的是干扰素(α，β，γ)。在本专利技术中，生物可降解的基质优选为细颗粒形式。生物可降解的基质可以具有任何粒度，只要它能通过供正常皮下或肌内注射用的普通注射针头就行，具体讲，它为大约0.1-300μm，优选约1-150μm，最优选约2-100μm。生物可降解的基质通过本身已知的方法从例如生物可降解的聚合物产生。生物可降解的基质最好通过将生物可降解的聚合物和脂族羧酸的水溶性金属盐相混合而制备。可用于此目的方法包括下述的水中干燥法、相分离方法和喷雾干燥法及其改进方法。(ⅰ)水中干燥法(w/o/w法)将水或含水溶性组分的水溶液用作内水相。水溶性组分的例子有无机盐(如氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠)、糖类(如甘露糖醇、葡萄糖、菊粉)、有机盐(如碳酸钠、碳酸镁、乙酸铵)和氨基酸(如甘氨酸、精氨酸、组氨酸)。水溶性组分在水溶液中的浓度为，例如大约0.1-10%(w/v)、优选大约0.5-5%(w/v)。具体讲，例如，当水溶性组分是氯化钠时，优选使用0.9%(w/v)的生理盐水。代替上述水溶性组分，可以将碳酸钙等分散在内水相中。优选地，将含有脂族羧酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：猪狩康孝，山本一路，冈本加世子，山县丰，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：