检测和治疗阿尔茨海默病和相关疾病的化合物和组合物制造技术

本发明专利技术的一个方面涉及用于诊断和／或治疗患有淀粉样变性相关病理病症的受治疗者的化合物、组合物和方法。在某些实施方案中，可以给予受治疗者本发明专利技术的成像剂和／或治疗剂用于淀粉样蛋白沉积物的鉴定和／或治疗。一种具体的成像方法是通过给予受治疗者成像剂并检测成像剂的空间分布来检测淀粉样蛋白沉积物。成像剂的差异性蓄积表示ＡＤ或淀粉样变性相关病理病症，并且可以使用ＰＥＴ或ＳＰＥＣＴ照相机来监测。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】检测和治疗阿尔茨海默病和相关疾病的化合物和组合物相关申请本申请要求2008年3月21日申请的美国临时专利申请顺序号61/038，571的优 先权，所述申请通过弓I用以其整体并入本文。
技术介绍
数百万美国人患有因阿尔茨海默病(Alzheimer' s disease, AD)这种神经变性 性疾病引起的痴呆和其它认知缺陷。由于其发生在脑部，因此在没有危险的脑部活组织检 查的情况下，难以诊断出该病并确定其病因。科学家认为多达四百五十万美国人患有AD。 AD—般从60岁以后开始，其风险随年龄而增加。AD的病因不详，目前还未找到治愈方法。AD只有在尸体解剖后才能得到确切的证实，这就妨碍了早期准确无误地诊断和治 疗该疾病。从神经病理学来看，AD的特征在于存在神经炎斑、神经原纤维缠结和神经元损 失。参见Mann. Mech. AgeingDev. 1985，3 (1)，213。医生可以采用诊断“可能的”AD的以下 若干工具，诊断出AD，准确率高达90%，S卩(1)询问有关个人的一般健康状况、过往医疗问 题和进行日常活动的能力；(2)记忆、问题解决、注意力、计算和语言的测试；(3)体检，例如 血液、尿液或脊髓液检查；和(4)脑部扫描。AD受害者死后的脑组织显示存在神经炎斑的淀粉样蛋白核心，这是由主要以β 折叠片构型排列的淀粉样蛋白β (Α 3-)蛋白组成的。参见了.8101.0!_.1992，洸7(对)， 17082 ；及 Proc. Natl. Acad. Sci.，USA 1986,83 (2)，503。然而，淀粉样蛋白β -(A β -)蛋白的沉积不仅仅发生在患有AD的个体中，而且还 常常发生在经历老龄化过程的个体中。因此，辨别AP产生是由正常老龄化过程所致，或者 是由AD或其它引起痴呆的疾病(例如与路易体(Louis Body)有关的DLB痴呆)所致极为 关键。在正常老龄化过程中，含有较少原纤维状AP的非致密性或弥散性淀粉样蛋白斑主要 沉积在脑部。相比之下，AD患者脑部的特征在于非解剖学上可观察到的淀粉样蛋白沉积的 广泛过程和含有致密淀粉样蛋白原纤维的神经突斑形成。目前确定AD的起始及其发展的临床试验并不灵敏，有报告将若干物质作为可能 的PET和SPECT成像示踪剂。下面论述了对用于诊断AD和其它相关疾病的成像剂所进行 的一些发展研究情况。转让给BF Research hstitute的美国专利申请公布号2006/0018825A1 (通过引 用并入本文)，披露了可用作探针用于疾病成像和诊断的一系列BF化合物或其盐或溶剂化 物，所述疾病中淀粉样蛋白P蛋白蓄积。这些化合物对弥散斑具有高特异性并且用作AD的 早期指示剂。另外，它们具有从脑中清除的快速清除率。Okamura 等人(载于 J. Neurosci. 2004，24(10)，2535)披露了标记的甾醇基苯并 曙唑(sterylbenzoxazole)衍生化合物、18F-放射性标记的6_ (2_氟乙氧基)_2-[2_ (4_甲 基氨基苯基)乙烯基]-苯并曙唑(BF-168)，所述化合物显示正常小鼠经静脉内(iv)给药 后，最初在脑中大量摄取(3.9%注射剂量/g，在注射后2分钟时)并快速清除(t1/2 = M.7 分钟)。另外，在静脉注射18F-放射性标记的BF-168后180分钟，APP23转基因小鼠的脑 切片的自体放射照片显示出脑淀粉样蛋白沉积物的选择性标记，其中几乎没有非特异性结口 O最近，Kudo等人(载于J. Nucl. Med. 2007,48553)证实了新的化合物F-18标记的 2- -[2-二乙基氨基噻唑-5-基]-乙烯基)-6- -[氟])乙氧基苯并[^唑(eB F-227)用 作有前景的PET探针用于体内检测AD患者的致密淀粉样蛋白沉积物。分别于1999年12月14日和2004年2月M日授权的美国专利第6，001, 331和 6，696，039B2号(通过引用并入本文)，披露了若干放射性标记的苯并噻唑化合物用于淀粉 样蛋白沉积物成像。分别于2001年1月2日和2000年10月17日授权的美国专利第6，168，776和 6，133，259号，通过描述淀粉样蛋白结合化合物例如柯胺G及其在体内鉴定AD和特征在于 淀粉样变性的其它病理病症中的用途而并入本文。一种有前景的淀粉样蛋白成像剂是硫黄素T的类似物，亦称为Pittsburgh化合 物-B或“PIB化合物”。PIB亦称为[N-甲基-(11C)]-2--甲基氨基苯基)-6-羟基苯并 噻唑(或[11CW-OH-BTA-I)。用11C-PIB的PET成像可将AD与额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration, FTLD)区分开来。参见 J. Med. Chem. 2003,46 (13)，2740 ；以及 Neurology 2007，68，1205。然而，C-Il标记的示踪剂的使用使成像受限于具有回旋加速器 的医疗中心。众所周知的是，2，8_ 二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮(RS-86)衍生物是有活性和 中枢性有效的蝇蕈碱性胆碱能激动剂，当口服给药时在动物体内具有止痛和镇静性质。另 外，研究表明，C-Il放射性标记形式的2，8_ 二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮可以用作示踪 剂，尽管已报告的研究披露脑分布结果具有非常低的比活。此外，作为时间函数的C-Il放 射性标记的2，8_ 二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮在大鼠中的生物分布表明，最初的脑摄取 约为1. 1%，在富含毒蕈碱性受体的区域(例如尾状核、壳(豆状核)和丘脑)，每克具有高 百分比剂量的浓度。然而，如上所述，就11C-PIB而论，C-Il标记的示踪剂的使用限于具有 回旋加速器的医疗中心。因此，存在对提供用于AD和淀粉样变性相关病理病症成像和治疗并易于获得且 有成本效益的化合物和方法的需求。因此存在对寻找准确无误并用于早期检测AD和其它 相关病理病症的新的成像示踪剂的持续需求。专利技术概述本专利技术的一个方面涉及用于诊断和/或治疗患有淀粉样变性相关病理病症的受 治疗者的化合物、组合物和方法。在某些实施方案中，可以给予受治疗者本专利技术的成像剂和 /或治疗剂用于淀粉样蛋白沉积物的鉴定和/或治疗。一种具体的成像方法是通过给予受 治疗者成像剂并检测成像剂的空间分布来检测淀粉样蛋白沉积物。成像剂的差异性蓄积表 示AD或淀粉样变性相关病理病症，并且可以使用PET或SPECT照相机来监测。本专利技术的一个方面涉及氟化或放射性氟化2，8_ 二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮 的制备及其在老年痴呆和阿尔茨海默病等老龄化相关脑病中的诊断和/或治疗用途。本专利技术的另一个方面涉及氟化或放射性氟化肌醇(例如1-脱氧-1-氟-鲨-肌 醇(scyllo-inositol)和1_脱氧氟-肌-肌醇(myo-inositol))的制备及其在老年 痴呆和阿尔茨海默病等老龄化相关脑病中的诊断和/或治疗用途。本专利技术的另一个方面涉及肌醇与2，8_ 二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮结合的化合物(例如其中肌醇通过交联剂与2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮共价连接)及其 在老年痴呆和阿尔茨海默病等老龄化相关脑病中的诊断和/或治本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物或其药学上可接受的盐，其由下式Ⅰ表示：　　＊＊＊　Ⅰ　　其中，以下各项每次出现时独立地表示，　　Ｘ为－Ｏ－或－Ｓ－；　　Ｙ为－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｒ↑［１］）↓［２］－、－Ｎ（Ｒ↑［５］）－或－Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）Ｒ↑［１］］－；　　Ｌ为－Ｒ↑［３］、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［３］、－Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ↑［１］）↓［２］］↓［ｐ］Ｒ↑［３］、－Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ↑［１］）↓［２］］↓［ｐ］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［３］、－［Ｃ（Ｒ↑［１］）↓［２］］↓［ｐ］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［３］、－［Ｃ（Ｒ↑［１］）↓［２］］↓［ｐ］Ｒ↑［３］、－［Ｃ↓［１－１０］亚烷基］Ｒ↑［３］、－Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ↓［１－１０］亚烷基］Ｒ↑［３］、－［Ｃ↓［１－１０］亚烷基］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［３］、－Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ１－１０亚烷基］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［３］、未取代烷基或者被一个或多个选自以下取代基取代的烷基：卤素、叠氮基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂芳基氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸基、亚膦酸基、氧基羰基、酰氧基、甲硅烷基、硫醚、磺基、磺酸基、磺酰基、磺酰胺基、甲酰基、氰基、异氰基、－（Ｃ（Ｒ↑［１］）↓［２］）↓［ｑ］Ｃ（Ｒ↑［１］）↓［３］或螯合结构；　　Ｒ↑［１］为氢、卤素、叠氮基、烷基、卤代烷基、全卤烷基、氟烷基、全氟烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂芳基氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸基、亚膦酸基、酰基、羧基、氧基羰基、酰氧基、甲硅烷基、硫醚、磺基、磺酸基、磺酰基、磺酰胺基、甲酰基、氰基、异氰基或螯合结构；　　Ｒ↑［２］为－Ｒ↑［３］、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［３］、－Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ↑［１］）↓［２］］↓［ｐ］Ｒ↑［３］、－Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ（Ｒ↑［１］）↓［２］］↓［ｐ］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［３］、－［Ｃ（Ｒ↑［１］）↓［２］］↓［ｐ］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［３］、－［Ｃ（Ｒ↑［１］）↓［２］］↓［ｐ］Ｒ↑［３］、－［Ｃ↓［１－１０］亚烷基］Ｒ↑［３］、－Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ↓［１－１０］亚烷基］Ｒ↑［３］、－［Ｃ↓［１－１０］亚烷基］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［３］、－Ｃ（＝Ｏ）［Ｃ↓［１－１０］亚烷基］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［３］、未取代烷基或者被一个或多个选自以下取代基取代的烷基：卤素、叠氮基、羟基、烷氧...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2008-3-21 61/0385711. 一种化合物或其药学上可接受的盐，其由下式I表示2.权利要求1的化合物，其中所述化合物包含以下的至少一种18F、76Br、77Br、123I、124I 或 125I。3.权利要求1的化合物，其中所述化合物包含至少一种18F。4.权利要求1的化合物，其中X为-0-。5.权利要求1的化合物，其中Y为-C(R1)2-O6.权利要求1的化合物，其中Y为-CH2-。7.权利要求1的化合物，其中Y为-O-。8.权利要求1的化合物，其中R1为氢。9.权利要求1的化合物，其中m为1;n为2。10.权利要求1的化合物，其中m为1;n为3。11.权利要求1的化合物，其中m为2;n为2。12.权利要求1的化合物，其中X为-0-；Y为-CH2- ；R1为氢；m为2 ;n为2。13.权利要求1的化合物，其中R2为未取代烷基。14.权利要求1 的化合物，其中 R2 为-CH3、-CH2CH3> -CH2CH2CH3 或-CH(CH3) CH3。15.权利要求1的化合物，其中R2为被-F、-Cl、-Br或-I取代的烷基。16.权利要求1的化合物，其中R2为被-F取代的烷基。17.权利要求1的化合物，其中R2为被-18F取代的烷基。18.权利要求1的化合物，其中R2为-CH2CH218F或-CH2CH18FCH3。19.权利要求1的化合物，其中X为-0-；Y为-CH2- ；R1为氢；m为2 ;n为2 ；且R2为 被-F、-Cl、-Br或-I取代的烷基。20.权利要求1的化合物，其中X为-0-；Y为-CH2- ；R1为氢；m为2 ;n为2 ；R2为被-F 取代的烷基。21.权利要求1的化合物，其中X为-0-；Y为-CH2- ；R1为氢；m为2 ;n为2 ；R2为被-18F 取代的烷基。22.权利要求1的化合物，其中X为-0-；Y为-CH2- ；R1为氢；m为2 ;n为2 ；R2 为-CH2CH218F 或-CH2CH18FCH3。23.权利要求1的化合物，其中L为R3。24.权利要求1的化合物，其中L为R3；且R3为烷基。25.权利要求1的化合物，其中L为R3；且R3为-CH3。26.权利要求1的化合物，其中X为-0-;Y为-CH2- ；R1为氢；m为2 ;η为2 ；R2为 被-F、-Cl、-Br或-I取代的烷基；L为R3 ；且R3为烷基。27.权利要求1的化合物，其中X为-0-；Y为-CH2- ；R1为氢；m为2 ;η为2 ；R2为被-F 取代的烷基；L为R3 ；且R3为烷基。28.权利要求1的化合物，其中X为-0-；Y为-CH2- ；R1为氢；m为2 ;η为2 ；R2为被-18F取代的烷基；L为R3;且R3为烷基。29.权利要求1的化合物，其中X为-O-；Y为-CH2- ；R1为氢；m为2 ;n为2 ；R2 为-CH2CH218F 或-CH2CH18FCH3 ；L 为 R3 ；且 R3 为-CH3。30.权利要求1 的化合物，其中 L 为-C ( 二 0)R3、-C( = 0) [CH2]pR3、_C( = 0) [CH2]PC( = (^铲或-…吐叉以=0) R3O31.权利要求1的化合物，其中L为-C(= 0)R3或-C( = 0) CH2CH2C ( = 0)R3。32.权利要求1的化合物，R3为33.权禾Ij要求1的化合物，R3为34.权利要求1的化合物，R3为R4；35.权利要求1的化合物，R3为36.权利要求1的化合物，R337.权利要求1 的化合物，其中 L 为-C ( = 0)R3、-C( = 0) [CH2]pR3、-C( = 0) [CH2]PC( = 0) R3 或-[CH2] pC ( = 0) R3 ；且 R3 为38.权利要求1 的化合物，其中 L 为-C ( = 0)R3、-C( = 0) [CH2]pR3、-C( = 0) [CH2]PC( = 0)R3 或 _[CH2]pC( = 0)R3 ；R3 为39.权利要求1的化合物，其中L为-C(= 0)R3 ；且R3为40.权利要求1的化合物，其中L为-C(= 0)CH2CH2C( = 0)R3 ；且R3为41.权利要求1的化合物，其中X为-0-；Y为-CH2- ；R1为氢；m为2 ;n为2 ；R2为被-18F 取代的烷基；L 为-C( = 0)R3、-C( = 0) [CH2JpR3,-C ( = 0) [CH2]PC( = 0)R3 或 _[CH2]PC(= 0)R3 ；且 R3 为42.权利要求1的化合物，其中X为-0-；Y为-CH2- ；R1为氢；m为2 ;n为2 ；R2为被-18F 取代的烷基；L 为-C( = 0)R3、-C( = 0) [CH2JpR3,-C ( = 0) [CH2]PC( = 0)R3 或 _[CH2]PC(=43.权利要求1的化合物，其中X为-0- ；Y为-CH2- ；R1为氢；m为2 ;n为2 ；R2OH为-CH2CH218F 或-CH2CH18FCH3 ；L 为-C ( = 0) R3 ；且 R3 为44.权利要求1的化合物，其中X为-0- ;Y为-CH2- ；R1为氢；m为2 ;η 为2 ；Ri为-CH2CH218F 或-CH2CH18FCH3 ；且 R3 为45.权利要求1的化合物，R3为46.权利要求1的化合物，R3为47.权利要求1的化合物，R3为48.权利要求1的化合物，R3为49.权利要求1的化合物，R3为R4为50.权利要求1的化合物，R3为51.权利要求1的化合物，R3为52.权利要求1的化合物，其中X为-0- ；Y为-CH2- ；R1为氢；m为2 ;n为2 ；R2为未取 代烷基或者被 _F、-Cl、-Br 或-I 取代的烷基；L 为-C( = 0)R3、_C( = 0) [CH2]PR3、_C( = 0)[CH2] PC(=⑴铲或-…！！丄以=0)R3 ；且R3为53.权利要求1的化合物，其中X为-0- ；Y为-CH2- ；R1为氢；m为2 ;n为2 ；R2为烷基L 为 _C( = 0)R3 或 _C( = 0) [CH2]PC( = 0) R3;且 R3 为54.权利要求1的化合物，其中X为-0- ;Y为-CH2- ；R1为氢；m为2 ;η为2 ；R2为 未取代烷基或者被-F、-Cl、-Br或-I取代的烷基；L为_C( = 0)CH2CH2C( = 0)R3 ；R3为55.权利要求1的化合物，其中X为-0- ；Y为-CH2- ；R1为氢；m为2 ;n为2 ；R2为被-F取代的烷基；L 为-C ( = 0) CH2CH2C ( = 0) R3 ；R3 为56.权利要求1的化合物，其中X为-0- ；Y为-CH2- ；R1为氢；m为2 ;n为2 ；R2为被-18F取代的烷基；L 为-C( = 0)CH2CH2C( = 0)R3 ；R3 为57.权利要求1的化合物，其中X为-0- ；Y为-CH2- ；R1为氢；m为2 ； η 为 2 ;R2 为-CH2CH218F 或-CH2CH18fCH3 ;L 为-C ( = 0) CH2CH2C ( = 0) R3 ；R3 为58.权利要求1的化合物，其中X为-0- ；Y为-CH2- ；R1为氢；m为2 ;n为2 ；R2为；L为-C( = 0)R...

【专利技术属性】
技术研发人员：DR埃尔马勒，T肖普，H付，
申请(专利权)人：综合医院公司，氟化药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]