本发明专利技术涉及式（Ｉ）化合物，其中Ｒ、Ｒ０、Ｒ１、ｍ、ｎ和Ｘ１至Ｘ４具有说明书和权利要求书中所指出的含义。所述化合物可用作组胺Ｈ３受体拮抗剂。本发明专利技术还涉及药物组合物、这类化合物的制备以及作为药物的生产和用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为组胺H3受体拮抗剂的氮杂环丁烷类和环丁烷类化合物本专利技术涉及组胺H3受体拮抗剂、其药物组合物、这类化合物的制备以及作为药 物的生产和用途。组胺H3受体是G蛋白偶联受体(GPCR)，是组胺受体家族的四种受体之一。组 胺受体一直以来是引人注意的药物靶标，这由针对组胺Hl受体以治疗变态反应或者针对 组胺H2受体以通过抑制胃酸分泌来改善胃溃疡的抗组胺剂的发展得到反映。H3受体已 被鉴定为调节组胺的释放的突触前自身受体(Arrang等人.(1983) Nature: 302 ； 832-837) 及调节许多其他重要神经递质(乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺和血清紧张素)的释 放的异源受体(heteroreceptor)。结构上各不相同的H3受体拮抗剂/反向激动剂已被开 发出来，并在小鼠和大鼠中进行的多个认知试验中(例如Esbenshade等人.(2006)Mol. Interventions 6⑵；77-88)以及在睡眠障碍和能量平衡的模型中被证实具有活性。从这 些研究得出结论，这类拮抗剂是多种影响认知的疾病(例如阿尔兹海默病、帕金森病、 注意障碍和多动症、精神分裂症、胎儿酒精综合征、轻度认知损害、年龄相关性记忆功 能障碍、唐氏综合征和其他疾病)及影响睡眠的疾病(例如嗜睡和发作性睡病)和影响能 量稳态的疾病(例如肥胖症)的潜在治疗法(Witkin&Nelson(2004) JPET : 103 ； 1-20 ； Hancock&Brane (2005) Exp Opin Inves Drags 14 (3)，223-241)。因此，本领域描述了组胺H3受体拮抗剂用于治疗上述疾病和障碍。在WO-A 2007/080140中公开了可用作H3受体调节剂的环已基哌嗪基甲酮衍生 物。在WO-A 2006/136924中公开了作为组胺_3受体拮抗剂的环丁基衍生物。US-A 4956359描述了具有类似化学结构的抗惊厥药和抗癫痫药，但没有提及H3 受体拮抗作用。但是，仍继续需要可用作组胺H3受体拮抗剂的新化合物。因此，本专利技术的一个目的是提供作为组胺H3受体拮抗剂的新一类化合物，其可 有效治疗H3受体相关疾病，且可显示出改进的药物相关特性(包括活性在内)、ADMET 特性和/或减低的副作用。因此，本专利技术提供式⑴化合物权利要求1.式⑴化合物2.权利要求1的化合物，其中R1为CV5烷基、C2_5烯基、C2_5炔基、C3_5环烷基、 CH2-环丙基、CHF-环丙基、CF2-环丙基、CH2-环丁基、CHF-环丁基、CF2-环丁基 或4至5元饱和杂环基，其中CV5烷基、C2_5烯基、C2_5炔基任选被一个或多个取代基取 代，所述取代基相同或不同且选自卤素、OH、OCH3、OCH2F> OCHF2> OCF3和CN， 且其中C3_5环烷基、CH2-环丙基、CHF-环丙基、CF2-环丙基、CH2-环丁基、CHF-环 丁基、CF2-环丁基和4至5元饱和杂环基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基相 同或不同且选自卤素、OH、OCH3> OCH2F> OCHF2> 0CF3、CN、CH3> CH2F> CHF2 和 CF3。3.权利要求1或2的化合物，其中η为2。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中X1为N。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X2为O。6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中X1、X3中至少一个为N。7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中m为O。8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中nl、n2独立地选自O和1。9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中X5为C(0)、O、C(O)N(Rla) > N(Rla) C (O)、S (O) 2N (Rla)、N (Rla) S (O) 2、N (Rla)或 N (Rla) C (O) N (Rlb)。10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2为H或T。11.权利要求1的化合物，其选自1-氮杂环丁 -3-醇；1-氮杂环丁 -3-醇；6-({1-氮杂环丁 -3-基丨氧基)-N-甲 基吡啶-3-甲酰胺；5-({1-氮杂环丁-3-基}氧基)吡 啶-2-甲酰胺；5-({1-氮杂环丁 -3-基丨氧基)-N-甲 基吡啶-2-甲酰胺；5-({1-氮杂环丁 -3-基}氧基)_N， N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；5-({1-氮杂环丁 -3-基}氧基)_N， N-二乙基吡啶-2-甲酰胺；4-({1-氮杂环丁 -3-基丨氧基)-N-甲 基苯甲酰胺；4-({1-氮杂环丁 -3-基}氧基)_N， N-二甲基苯甲酰胺；1-环丁基-4- ({3-氮杂环丁 -1-基丨羰基)-1，4- 二氮杂环 庚烷；1-环丁基_4-氧基}氮杂环丁 -1-基)羰基]_1，4" 二氮杂环庚烷；4_ ({1_氮杂环丁 -3-基}氧基)苄腈； 1-环丁基-4-丨羰基丨_1，4- 二氮杂环庚烷； 1-{羰基}-4_环丁基-1，4- 二氮杂环庚烷； 1-环丁基_4-氮杂环丁 -1-基}羰基)-1， 4- 二氮杂环庚烷；1-环丁基_4-氧基}氮杂环丁 -1-基) 羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；1-氮杂环丁 -3-基}氧基)苯 基]吡咯烷-2-酮；1-环丁基-4- ({3-氮杂环丁 -1-基}羰基)-1，4- 二 氮杂环庚烷；1-环丁基-4-苯氧基}氮杂环丁-1-基)羰 基hl，4-二氮杂环庚烷；1-环丁基-4-苯氧基}氮杂环丁-1-基)羰 基hl，4-二氮杂环庚烷；1-({3-氮杂环丁 -1-基}羰基)-4-环丁基-1，4- 二氮杂 环庚烷；1-环丁基-4-{羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；1-({3-氮杂环丁 -1-基}羰基)-4-环丁基-1，4- 二氮杂 环庚烷；1-{羰基}-4_环丁基-1，4- 二氮杂环 庚烷；1-环丁基-4-({3-氮杂环丁-l-基}羰基)_1，4-二 氮杂环庚烷；1-环丁基-4- ({3-氮杂环丁 -1-基}羰基)-1，4- 二氮 杂环庚烷；1-环丁基-4- ({3-氮杂环丁 -1-基}羰基)-1，4- 二氮杂环 庚烷；1-环丁基-4-({3-氮杂环丁 -1-基}羰基)-1，4- 二氮杂环 庚烷；3_ ({1_氮杂环丁 -3-基}氧基)苄腈；2-({1-氮杂环丁 -3-基}氧基)苄腈； 1-{羰基}-4_环丁基-1，4- 二氮杂环庚烷； 1-{羰基}-4_环丁基-1，4- 二氮杂环庚烷； 4-({1-氮杂环丁 -3-基}氧基)_N，3-二甲基苯甲酰胺；5-({1-氮杂环丁 -3-基丨氧基)-N-(环 丙基甲基)吡啶-2-甲酰胺；1-环丁基_4-氧基}氮杂环丁 -1-基)羰基]_1， 4- 二氮杂环庚烷；5-({1-氮杂环丁 -3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲 酰胺；1-环丁基_4-哌嗪；1-环丁基-4- ({3-氮杂环丁 -1-基}羰基)哌嗪；4_ ({1_氮杂环丁 -3-基}氧基)苄腈；1-环丁基-4_{羰基}哌嗪；6-环丁基-2-({1-氮杂环丁 -3-基}氧 基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶；4-({1-氮杂环丁 -3-基}氧 基)-3_氟-N-甲基苯甲酰胺；1-环丁基-4-丨羰基丨-1，4-二氮杂环庚烷；1本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 或其药物可接受盐、前体药物或代谢物，其中 Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ↓［２－５］烯基、Ｃ↓［２－５］炔基或Ｔ０，其中Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ↓［２－５］烯基、Ｃ↓［２－５］炔基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同且选自卤素、ＯＨ、ＯＣＨ↓［３］、ＯＣＨ↓［２］Ｆ、ＯＣＨＦ↓［２］、ＯＣＦ↓［３］、ＣＮ和Ｔ↑［０］； Ｔ↑［０］为Ｃ↓［３－５］环烷基或４至５元饱和杂环基，其中Ｔ↑［０］任选被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同且选自卤素、Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ↓［２－５］烯基、Ｃ↓［２－５］炔基、ＯＨ、Ｏ－Ｃ↓［１－５］烷基、Ｏ－Ｃ↓［２－５］烯基、Ｏ－Ｃ↓［２－５］炔基和ＣＮ，其中Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ↓［２－５］烯基、Ｃ↓［２－５］炔基、Ｏ－Ｃ↓［１－５］烷基、Ｏ－Ｃ↓［２－５］烯基和Ｏ－Ｃ↓［２－５］炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代； ｎ为１或２； Ｘ↑［１］为Ｎ或ＣＨ； Ｘ↑［２］为Ｏ、Ｓ、Ｎ－ＣＮ、Ｎ－ＯＨ或Ｎ－ＯＣ↓［１－４］烷基； Ｘ↑［３］为Ｎ、ＣＨ或ＣＦ； Ｘ↑［４］为Ｈ、Ｆ或（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ１］Ｘ↑［５］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ２］Ｒ↑［２］； Ｒ↑［０］为Ｆ； ｍ为０、１、２、３或４； Ｒ为Ｈ或Ｆ； 任选地，Ｒ、Ｘ↑［４］连接形成氧代基（＝Ｏ）； ｎ１、ｎ２独立地选自０、１和２； Ｘ↑［５］为Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１ａ］）、Ｎ（Ｒ↑［１ａ］）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［１ａ］）、Ｎ（Ｒ↑［１ａ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１ａ］）、Ｎ（Ｒ↑［１ａ］）Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］、Ｓ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ↑［１ａ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［１ｂ］）、Ｓ、Ｎ（Ｒ↑［１ａ］）、Ｎ（Ｒ↑［１ａ］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１ｂ］）、Ｎ（Ｒ↑［１ａ］）Ｃ（Ｏ）Ｏ或ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１ａ］）； Ｒ↑［１ａ］、Ｒ↑［１ｂ］独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］烯基和Ｃ↓［２－４］炔基，其中Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］烯基和Ｃ↓［２－４］炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代； Ｒ↑［２］为Ｈ、Ｔ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基或Ｃ↓［２－６］炔基，其中Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基和Ｃ↓［２－６］炔基任选被一个或多个相同或不同的Ｒ↑［３］取代； Ｒ↑［３］为卤素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［４］、ＯＲ↑［４］、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４］Ｒ↑［４ａ］）、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［４］Ｒ↑［４ａ］）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４］Ｒ↑［４ａ］）、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［４］、Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［４］、Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［４ａ］Ｒ↑［４ｂ］）、ＳＲ↑［４］、Ｎ（Ｒ↑［４］Ｒ↑［４ａ］）、ＮＯ↓［２］－、ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［４］、Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４ａ］、Ｎ（Ｒ↑［４］）ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［４ａ］、Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［４ａ］、Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４ａ］Ｒ↑［４ｂ］）、Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［４ａ］、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４］Ｒ↑［４ａ］）或Ｔ； Ｒ↑［４］、Ｒ↑［４ａ］、Ｒ↑［４ｂ］独立地选自Ｈ、Ｔ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基和Ｃ↓［２－６］炔基，其中Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基和Ｃ↓［２－６］炔基任选被一个或多个相同或不同的Ｒ↑［５］取代； Ｒ↑［５］为卤素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［６］、ＯＲ↑［６］、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［６］Ｒ↑［６ａ］）、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［６］Ｒ↑［６ａ］）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［６］Ｒ↑［６ａ］）、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６］、Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［６］、Ｎ（Ｒ↑［６］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［６ａ］Ｒ↑［６ｂ］）、ＳＲ↑［６］、Ｎ（Ｒ↑［６］Ｒ↑［６ａ］）、ＮＯ↓［２］－、ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［６］、Ｎ（Ｒ↑［６］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６ａ］、Ｎ（Ｒ↑［６］）ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［６ａ］、Ｎ（Ｒ↑［６］）Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［６ａ］、Ｎ（Ｒ↑［６］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［６ａ］Ｒ↑［６ｂ］）、Ｎ（Ｒ↑［６］）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［６ａ］、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［６］Ｒ↑［６ａ］）或Ｔ； Ｒ↑［６］、Ｒ↑［６ａ］、Ｒ↑［６ｂ］独立地选自Ｈ、Ｔ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基和Ｃ↓［２－６］炔基，其中Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基和Ｃ↓［２－６］炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代； Ｔ为苯基、萘基、薁基、茚基、茚满基、Ｃ↓［３－７］环烷基、３至７元杂环基或７至１１元杂二环基，其中Ｔ任选被一个或多个相同或不同的Ｒ７取代； Ｒ↑［７］为卤素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：AJ达文波特，DJ哈莱特，M科尔西，
申请(专利权)人：埃沃特克股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。