本发明专利技术涉及一种氮杂环丁烷类药物中间体的制备方法，该方法采用１－二苯甲基－３－羟基氮杂环丁烷作为反应的起始原料，进行取代反应或加成反应，然后还原，制得１－二苯甲基－３－氨基氮杂环丁烷（Ｉ）或１－二苯甲基－３－羟基－３－氨甲基氮杂环丁烷（ＩＩ）。与现有技术相比，本发明专利技术具有操作简单、成本低、产率高等优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物中间体的制备方法，尤其是涉及。
技术介绍
氮杂环丁烷类化合物作为医药中间体，近年来通过不同的化学修饰，成功的制备 并试验了大量新化合物，其中许多化合物具有良好的药物活性。 1- 二苯甲基-3-氨基氮杂环丁烷和1- 二苯甲基-3-羟基-3-氨甲基氮杂环丁烷 是两种氮杂环丁烷类的重要的药物中间体，近年来已经在一些抗菌性，抗抑郁类药物合成 中被应用。Arthurg等人报道的方法，用甲基磺酰氯取代，再用氰化钠取代，最后用氢气与氢 氧化钯将氰基还原得到类似的氮杂环丁烷，产率较低，并且用到剧毒物质氰化钠，过程操作 复杂。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种操作简单、成本 低、产率高的氮杂环丁烷类药物中间体的制备方法。 本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现一种氮杂环丁烷类药物中间体的制 备方法，其特征在于，该方法采用1- 二苯甲基_3-羟基氮杂环丁烷作为反应的起始原料，进 行取代反应或加成反应，然后还原，制得l-二苯甲基-3-氨基氮杂环丁烷(I)或l-二苯甲 基-3-羟基-3-氨甲基氮杂环丁烷(11)。 所述的l-二苯甲基-3-氨基氮杂环丁烷(I)的制备是将摩尔比为l : 0.8 2.0 的1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷与对甲苯磺酰氯，加入溶剂和碱性调节剂，在10 35°C 下反应得到l-二苯甲基-3-对甲苯磺酰氮杂环丁烷，然后将摩尔比为1 : 3 8的1-二 苯甲基-3-对甲苯磺酰氮杂环丁烷与叠氮钠，在50 8(TC下反应得到1- 二苯甲基-3-叠 氮基氮杂环丁烷，将i- 二苯甲基-3-叠氮基氮杂环丁烷用还原剂在10 35t:下还原得到 产物1- 二苯甲基-3-氨基氮杂环丁烷(I)，所述的1- 二苯甲基_3-叠氮基氮杂环丁烷与还 原剂的摩尔比为1 : 2 5。 所述的l-二苯甲基-3-羟基-3-氨甲基氮杂环丁烷(II)的制备是将l-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷用琼斯试剂在_5 15t:下加入调节剂氧化得到l-二苯甲基氮杂环丁酮，然后将摩尔比为l : 0.8 2的1-二苯甲基氮杂环丁酮与三甲基氰基硅在10 35t:下在羰基位发生加成反应得到化合物1- 二苯甲基-3-三甲基硅氧基-3-氰基氮杂环 丁烷，最后将1- 二苯甲基-3-三甲基硅氧基-3-氰基氮杂环丁烷用还原剂还原得到化合物 1- 二苯甲基-3-氨基氮杂环丁烷，所述的1- 二苯甲基-3-三甲基硅氧基-3-氰基氮杂环丁 烷与还原剂的摩尔比为l : 2 6。 所述的还原剂为三苯基膦或氢化锂铝。 所述的l-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1 : 1.2，反应温度为25°C ;所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷，所述的碱性调节剂为三 乙胺、妣啶或二乙胺；所述的l-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷与对甲苯磺酰氯的摩尔比为 1 : 6，反应温度为7(TC ;所述的l-二苯甲基-3-叠氮基氮杂环丁烷与还原剂的摩尔比为 1 : 3，还原温度为25t:。 所述的还原剂为三苯基膦或氢化锂铝。 所述的1- 二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷与琼斯试剂的反应温度为在0°C ;所述的 调节剂为三乙胺、吡啶或氢氧化钠；所述的1-二苯甲基氮杂环丁酮与三甲基氰基硅的摩尔 比为l : 1.2，反应温度为25。C ;所述的l-二苯甲基-3-三甲基硅氧基-3-氰基氮杂环丁 烷与还原剂的摩尔比为1 : 4。 与现有技术相比，本专利技术采用l-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷作为反应的起始 原料，先用0Ts取代羟基，然后叠氮化，进而将叠氮基还原为氨基，得到目标产物1-二苯甲 基-3-氨基氮杂环丁烷；或者对于l-二苯甲基-3-羟基-3-氨甲基氮杂环丁烷采用三甲基 氰基硅]对羰基进行加成，再进一步将氰基还原为氨甲基，利用本专利技术置得的两种氮杂环 丁烷可以应用在抗肿瘤，消炎等药物合成中，成为合成中间体。反应条件操作简单，成本降 低，产率提高。具体实施例方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。 本专利技术是通过下述技术条件实现的 4<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 5</formula> 1 、 1- 二苯甲基-3-氨基氮杂环丁烷的制备 化合物2合成时反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷，温度为10-35t:，优选 温度为25t:。碱性调节剂为三乙胺、吡啶、二乙胺等。化合物l与对甲苯磺酰氯的摩尔比为i : o. 8-2. o，优选摩尔比为i : 1.2。 化合物3合成时温度为50-8(TC，优选温度为70°C。其中化合物2与叠氮钠的摩尔比为i : 3-i : 8，优选摩尔比为i : 6; 化合物4合成时反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷，温度为10-35t:，优选温度为25t:。其中化合物3与三苯基膦的摩尔比为i : 2-i : 5，优选摩尔比为i : 3。 2、 1- 二苯甲基-3-羟基-3-氨甲基氮杂环丁烷的制备 化合物5合成时温度为_5-151:，优选温度为(TC。调节剂为三乙胺、吡啶、氢氧化 钠等。 化合物6合成时反应溶剂为乙醚，温度为10-35t:，优选温度为25°C。化合物5与三甲基氰基硅的摩尔比为i : 0.8-2.0，优选摩尔比为i : 1.2。 化合物7合成时还原剂为LiAlH4，反应由水淬灭。化合物6与LiAlH4的摩尔比为 1 : 2-6，优选摩尔比为1 : 4。 化合物8合成时反应溶剂为乙醚，温度为20-3(TC，优选温度为25°C。 实施例1 1- 二苯甲基-3-氨基氮杂环丁烷的制备 化合物10. 448g(lmmo1)，对甲苯磺酰氯0. 21g (1. lmmol)，三乙胺 0. 2ml (1. 2mmo1)，以及2. 5ml 二氯甲烷。室温搅拌6h。反应结束后加10ml水将反应淬灭， 用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，柱层析分离，产物为浅黄色固体2。 化合物20. 3g(0. 9mmo1)，叠氮钠0. 4g (6mmo1) ， DMF 20ml 。升温至70，搅拌4h。反 应结束后，加入30ml水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，产物为黄色油状液体化合物3。 上述所得化合物3 (小于0. 9mmo1)，三苯基膦lg(4mmo1) ， 二氯甲烷30ml 。室温搅拌，有气 泡产生。搅拌2h，向体系内加入20ml 28X的氨水，有固体析出，继续搅拌20h。反应结束 后将产生的白色固体过滤除去，调pH值至3，用乙酸乙酯萃取过量三苯基磷及其副产物，萃 取几次至水相没有三苯基膦存在。水相再用氢氧化钠溶液调pH值至9，用乙酸乙酯萃取产 物，干燥，旋干。得化合物4。 表征数据如下 力NMR (300MHz，CDC13) S :2.59(t，2H，J = 6. 1， 7. 4Hz， CH2) ， 3. 46 (t， 2H， J = 6.4， 6. 9Hz， CH2) ，3. 51-3. 58 (m， 1H， CH) ，4. 22(s， 1H， NCH) ， 7. 08—7. 33 (m， IOH， A本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种氮杂环丁烷类药物中间体的制备方法，其特征在于，该方法采用１－二苯甲基－３－羟基氮杂环丁烷作为反应的起始原料，进行取代反应或加成反应，然后还原，制得１－二苯甲基－３－氨基氮杂环丁烷（Ⅰ）或１－二苯甲基－３－羟基－３－氨甲基氮杂环丁烷（Ⅱ）。
【技术特征摘要】
一种氮杂环丁烷类药物中间体的制备方法，其特征在于，该方法采用1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷作为反应的起始原料，进行取代反应或加成反应，然后还原，制得1-二苯甲基-3-氨基氮杂环丁烷(I)或1-二苯甲基-3-羟基-3-氨甲基氮杂环丁烷(II)。2. 根据权利要求1所述的一种氮杂环丁烷类药物中间体的制备方法，其特征在于，所 述的1-二苯甲基-3-氨基氮杂环丁烷(1)的制备是将摩尔比为l : 0.8 2.0的1-二苯甲 基-3-羟基氮杂环丁烷与对甲苯磺酰氯，加入溶剂和碱性调节剂，在10 35t:下反应得到 l-二苯甲基-3-对甲苯磺酰氮杂环丁烷，然后将摩尔比为1 : 3 8的1-二苯甲基-3-对 甲苯磺酰氮杂环丁烷与叠氮钠，在50 8(TC下反应得到1- 二苯甲基-3-叠氮基氮杂环丁 烷，将1- 二苯甲基-3-叠氮基氮杂环丁烷用还原剂在10 35t:下还原得到产物1- 二苯甲 基-3-氨基氮杂环丁烷(I)，所述的l-二苯甲基-3-叠氮基氮杂环丁烷与还原剂的摩尔比为i : 2 5。3. 根据权利要求1所述的氮杂环丁烷类药物中间体的制备方法，其特征在于，所述的 l-二苯甲基-3-羟基-3-氨甲基氮杂环丁烷(II)的制备是将l-二苯甲基-3-羟基氮杂环 丁烷用琼斯试剂在_5 15t:下加入调节剂氧化得到l-二苯甲基氮杂环丁酮，然后将摩尔 比为l : 0.8 2的1-二苯甲基氮杂环丁酮与三甲基氰基硅在10 35。C下在羰基位发生 加成反应得到化合物1- 二苯甲基_3-...
【专利技术属性】
技术研发人员：韩强，崔杨，石巍，吴孝增，张荣华，
申请(专利权)人：同济大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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