式（Ⅰ）化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物在制备用于抑制感染性人体免疫缺陷病毒在ＨＩＶ血清阳性人体中的产生的药物方面的用途： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： ｎ为３－７； ｍ为１或２； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可相同或不同，并且选自氢或直链或支链烷基，条件是Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］合起来所含的碳原子总数为５－１０；或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起形成具有３－７个碳原子的环状烷基； Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可相同或不同，并且选自氢或具有１－３个碳原子的直链烷基；或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与氮原子连接在一起形成具有５－８个原子的杂环基。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抑制HIV血清阳性人体中人体免疫缺陷病毒(HIV)进入细胞的方法，该方法包括对上述人施用有效量的取代的氮杂螺烷。
技术介绍
目前可获得许多种抑制人体免疫缺陷病毒在T细胞和单核细胞中的复制的药剂(Yarchoan3等人，Lancet(1986)；1575-580和Broder等人，Lancet(1985)；3627-630)。这些化合物在其应用上具有局限性，这是由于它们具有相当大的毒性和与其长期使用相关的病毒抗性(Volberding等人，N.Engl J.Med，1990；322941-949)。此外，某些所挑选的免疫抑制/免疫调节剂已证明具有抑制病毒复制的能力。具体地讲，具有免疫调节作用的CD8淋巴细胞已表明可抑制在外周血液单核细胞中HIV的复制(Walker等人，Science，2341563-6(1986)，并且活化的CD8＋T细胞已表明可抑制在来自无症状的HIV血清阳性个体的CD4＋细胞培养物中HIV的复制(Brinchmann等人，CD8＋T细胞，J.Immunol.144，2961-2966(1990))。此外，免疫抑制化合物环孢菌素A(CsA)已证明对几种病毒感染的动物模型具有保护作用。特别是，在用LP-BM5鼠白血病病毒感染前和感染后，用CsA进行慢性治疗已证明对免疫缺陷疾病的发展具有有效的对抗作用(Cerny，A等人，Eur.J.Immunol.211747-50(1991))。还报道了用CsA治疗AIDS及HIV-血清阳性非AIDS患者可增加T4细胞，并抑制淋巴结病的证据(Andrieu等人，Clin.Immunol.and Immumopathol.46181-198(1988))。然而，上述文献均未提出免疫抑制/免疫调节剂一般可抑制HIV血清阳性人体中HIV进入细胞。而且，上述文献均未讲授或提出一种用于预测具体的免疫抑制剂/免疫调节剂是否抑制HIV血清阳性人体中HIV进入细胞的手段。Badger等人的美国专利第4,963,557(Badger I)公开了下式化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物 其中n为3-7；m为1或2R1和R2可相同或不同，并且选自氢或直链或支链烷基，条件是，R1和R2合起来所含的碳原子的总数为5～10；或者R1和R2一起形成具有3-7个碳原子的环状烷基；R3和R4可相同或不同，并且选自氢或具有1-3个碳原子的直链烷基；或者R3和R4与氮原子连在一起形成一个具有5-8个原子的杂环基。Badger I公开了作为一类新化合物的式I化合物，该类化合物可诱导免疫调节作用，这种免疫调节作用的特征在于可刺激细胞活性抑制剂。Badger I没有公开作为用于抑制HIV血清阳性人体的HIV进入细胞的药剂的式I化合物。本专利技术的概要本专利技术涉及抑制HIV血清阳性人体中HIV进入细胞的方法，该方法包括对上述人体施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物 其中n为3-7；m为1或2R1和R2可相同或不同，并且选自氢或直链或支链烷基，条件是R1和R2合起来所含的碳原子总数为5-10；或者R1和R2一起形成具有3-7个碳原子的环状烷基；R3和R4可相同或不同，并且选自氢或具有1-3个碳原子的直链烷基；或者R3和R4与氮原子连接在一起形成具有5-8个原子的杂环基。本专利技术的详细描述所有式(I)化合物及其可药用盐、水合物和溶剂化物及制剂的制备均公开于美国专利第4,963,557号中，该专利的全部公开内容在此并入本文作为参考。用于该新方法中的优选化合物是其中R1和R2均为丙基、R3和R4均为甲基、m为1且n为3的式(I)化合物的二盐酸盐，即N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮杂螺癸烷-2-丙胺二盐酸盐。用于该新方法中的特别优选的化合物为其中R1和R2均为丙基、R3和R4均为乙基、m为1且n为3的式(I)化合物的二盐酸盐，即N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺癸烷-2-丙胺二盐酸盐。用于该新方法中的特别优选的化合物是其中R1和R2均为丙基、R3和R4与氮原子连在一起形成哌啶环、m为1且n为3的式(I)化合物的二盐酸盐，即8，8-二丙基-2-哌啶子基丙基-2-氮杂螺癸烷二盐酸盐。本专利技术公开了用于抑制HIV血清阳性人体中HIV进入细胞的式(1)化合物及其可药用盐或水合物或溶剂化物。按Sperber等入在AIDS Research and Human Retroviruses9，No.1，91-98中所述测定法，测试了式I化合物抑制HIV进入细胞的能力。本专利技术涉及抑制HIV进入细胞的方法，该方法包括对HIV血清阳性人体施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物。式(I)化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物可以以常规剂型对所述人体施用，所述常规剂型的制备如下使式(I)化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物与常规可药用载体或稀释剂按照已知技术，例如在Badger(I)，美国专利第4,963,557号中所述方法进行混合。本领域技术人员应认识到的是，可药用载体或稀释剂的形式及特征由它与之混合的活性成分的量、给药途径及其他公知变量而决定。式(I)化合物可或可药用盐或水合物或溶剂化物是以足以抑制HIV进入细胞的量对HIV血清阳性人体进行施用的。式(I)化合物(“活性成分”)的给药途径不是关键性的，但通常为口服或胃肠外给药、优选口服。本文所用术语“胃肠外给药”包括静脉内、肌内、皮下、鼻内、直肠内、经皮、阴道内或腹膜内给药。一般优选胃肠外给药的皮下及肌内给药形式。胃肠外给药的日剂量优选为约0.01mg/kg至约10mg/kg总体重，最优选约0.1mg/kg至约1mg/kg。优选，每种胃肠外给药的剂量单位含有用量约为0.1mg～100mg的活性成份。具有口服给药活性的式(I)化合物可以配制成液体，例如糖浆剂，悬浮液或乳剂，片剂，胶囊剂及锭剂。液体制剂一般由所述化合物或可药用盐与悬浮剂、防腐剂、调味剂或着色剂在一种或多种适宜液体载体中组成悬浮液或溶液，所述适宜液体载体为例如乙醇、甘油、非水溶剂(例如聚乙二醇)、油或水。呈片剂形式的组合物可以采用常规用于制备固体制剂的一种或多种任何适宜药物载体制备。所述载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖，蔗糖和纤维素。呈胶囊剂形式的组合物可以用常规的胶囊化方法制备。例如，用常规载体制备含有活性成分的小丸，然后将其填入硬明胶胶囊；另外，分散体或悬浮液可以采用一种或多种任何适宜的药物载体例如含水树胶、纤维素类、硅酸盐或油制备，然后将该分散体或悬浮液填入软明胶胶囊。口服日剂量优选为约0.01mg/kg至约10mg/kg总体重。优选每个口服剂量单位含有用量为约0.1mg至约100mg的活性成分。尽管活性成分可以单独给药，然而优选将其以药物制剂的形式提供。本领域技术人员将认识到，式(I)化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物的单独剂量的的最佳数量和间隔取决于待治疗的病症的本质和程度、给药的形式、途径与部位、以及待治疗的具体患者，而且所述最佳化可以由常规技术确定。本领域技术人员可懂得最佳治疗过程，即每天给予的式(I)化合物或其或可药用盐或水合物或溶剂化物的剂量的数目及治疗的持续时间可以由本领域技术人员采用常规的治疗确定试验的过程来确定。本专利技术抑本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：A·M·贝杰，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：
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