二硫代氨基甲酸金属螯合物及其制备和应用的方法技术

本文描述了用于抗癌治疗和预防的组合物。该组合物包含（ａ）二硫代氨基甲酸金属螯合物和（ｂ）两亲化合物，其中两亲化合物的数量足以产生脂质体或胶束。本文也描述了在抗癌治疗和预防中使用该组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参照本申请要求2008年3月17日提交的美国临时申请系列号61/037,095的优先权。 在此为了其所有教导引入该申请的全部内容作为参考。致谢通往本专利技术的研究是由国立卫生研究院提供部分资金，授与编号为 RO ICAl 29611。美国政府可能拥有本专利技术中的某些权利。背景癌症，恶性细胞不受控制的生长，是现代医学时代的主要健康问题，且在美 国是仅次于心脏病的排在第二位的死亡原因。例如，急性髓性白血病(“AML)是 最常见的成人急性白血病(Greer，J.P.，等.Q004) Wintrobe ‘ s Clinical Hematology, Baltimorepp.2098-2142)。感染这种疾病的大部分患者都屈服于它。70年代初以来，治 疗的主要方式是阿糖胞苷(Ara-C)和蒽环类(Greer，J.P.,等.(2004) Wintrobe‘ s Clinical Hematology, Baltimore pp.2098-2142)。虽然全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病 有值得注意的例外，但已经没有新的药物对疾病结果产生过重大的冲击。由于患者的年 龄和适当供体的可用性，干细胞移植对于AML有其局限性。此外，最近的试验表明， 用干细胞援救的大剂量疗法可能无法提供超过标准剂量化学疗法的生存优势(Cassileth， P. Α.,等.(1998) NewEngland Journal of Medicine 339 03) 1649-1656)。因此，需要具有 新作用机制的治疗AML和其他类型癌症的新药物是明显的。概述本文描述了用于抗癌治疗和预防的组合物。该组合物包含(a) 二硫代氨基甲酸 金属螯合物(dithiocarbamate metal chelate)和(b)两亲化合物，其中两亲化合物的数量足 以产生脂质体或胶束。本文也描述了在抗癌治疗和预防中使用该组合物的方法。以下所 述的优点将通过所附权利要求书中特别指出的元素和组合的方式得以实现并获得。应当 理解，上述一般说明和以下详细说明均仅仅是示例性的和解释的，且不受其限制。附图简述附图，将其并入并构成本说明书的一部分，说明了下述的几个方面。附图说明图1显示了 DETC/金属螯合物对HL-60细胞体外生长的效果。图2说明了由DETC/Cu在HL-60细胞培养中0.32 μ M DETC/Cu螯合物诱导M 小时的白血病细胞凋亡，其通过流式细胞仪应用PI染色测量了凋亡细胞的数量。图3显示了 DETC/Cu螯合物对白血病细胞体内生长的效果。图4显示了 DETC/Cu2+螯合物对3种实体瘤细胞系体外生长的效果。详述在本化合物、组合物和/或方法披露和描述前，应当理解下述方面不限于具体 的化合物、合成方法、或应用，照这样当然可以变化。也应当理解本文所用的术语仅仅 是为了描述特定方面的目的，且不打算受其限制。在此说明书和所附权利要求书中，将提到定义有以下涵义的许多术语必须指出，在说明书和所附权利要求书中使用时，单数形式“a，，， an和 “the”包括复数的指示物，除非文中另有明确规定。因此，例如，提及“药物载体”包括两种或更多种这类载体的混合物，等等。“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能出现或可能不出现，且 这种描述包括事件或情况出现的情形以及事件或情况不出现的情形。例如，短语“任选 取代的低级烷基”是指可能被取代或可能未被取代的低级烷基基因，且这种描述包括未 被取代的低级烷基和具有取代基的低级烷基。在说明书和结束的权利要求书中，提及组合物或物品中按重量份的特定元素或 组分，表示组合物或物品中的元素或组分和任何其他元素或组分之间的重量关系，其是 按重量份表达的。因此，在含有按重量2份的组分X和按重量5份的组分Y的混合物 (compound)中，X和Y以2 5的重量比例存在，且以这样的比例存在是不考虑另外的 组分是否包含在该混合物中的。除非明确声明与此相反，组分的重量百分比是基于其中 包括组分的制剂或组合物的总重量。本文使用时，为方便起见，多数的项目、结构元素、组合物元素、和/或材料 可以在共同目录中提出。然而，这些目录应当解释为，目录的每个成员是各自确定为单 独的和独特的成员。因此，没有相反指示而仅仅基于它们存在于共同组中时，这样目录 的个体成员不应当解释为同一目录的实际上等同的任何其他成员。浓度、数量、和其他数字数据可以在本文中以范围形式表达或提出。应当理 解，这样的范围形式只是为了方便和简洁地应用，因此应适应解释为不仅包括明确叙述 的作为限制范围的数值，而且还包括所有个体数值或涵盖在该范围内的子范围，如同每 个数值和子范围是明确叙述的一样。作为举例说明，数值范围“约1至5”应解释为不 仅包括明确叙述的值约1至约5，而且还包括个体值和该指明范围内的子范围。因此，包 括在该数值范围内的为个体值诸如2、3、和4与子范围诸如1-3、2-4、3-5等，以及各 个1、2、3、4、和5。同样的原则也适用于叙述只有一个数值作为最小值或最大值的范 围。此外，不论范围的宽度或所描述的特征，这种解释应该都是适用的。本文使用的术语“烷基”是1 M个碳原子的分枝的或未分枝的饱和烃基， 例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛 基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、和二十四基等。本文使用的术语“链烯基”是2 M个碳原子的分枝的或未分枝的具有至少 一个C = C基团的烃基。链烯基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于卤 素、羟基、烷基硫基、芳基硫基、烷氧基、芳基氧基、氨基、单-或双-取代的氨基、铵 基或取代的铵基、亚硝基、氰基、磺酸根(sulfonate))、巯基、硝基、氧代、环烷基、苄 基、苯基、取代的苄基、取代的苯基、苄基羰基、苯基羰基、糖、取代的苄基羰基、取 代的苯基羰基和磷衍生物。本文使用的术语“烷氧基”是由式-OR表示，其中R为如同本文定义的烷基。本文使用的术语“环烷基”是非芳香性的包含至少三个碳原子的碳基环。环烷 基的实例包括但不仅限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“杂环烷基”是指 如上定义的环烷基，其中至少一个环碳原子被杂原子取代，所述杂原子例如但不仅限于 氮、氧、硫、或磷。本文使用的术语“芳基”是任何碳基的芳香基团，包括但不限于苯、萘等。术 语“芳香”还包括“杂芳基”，其定义为具有至少一个杂原子并入芳香基团环中的芳香 基团。杂原子的实例包括但不仅限于氮、氧、硫、和磷。芳基可以是取代的或未取代 的。芳基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于卤素、羟基、烷基硫基、 芳基硫基、烷氧基、芳基氧基、氨基、单-或双-取代的氨基、铵基或取代的铵基、亚硝 基、氰基、磺酸根、巯基、硝基、氧代、烷基、链烯基、环烷基、苄基、苯基、取代的 苄基、取代的苯基、苄基羰基、苯基羰基、糖、取代的苄基羰基、取代的苯基羰基和磷 衍生物。芳基可以包括两个或更多个稠合环，其中至少一个环是芳香环。实例包括萘、 蒽、和其它稠合的芳香族化合物。术语“减少”是指降低癌细胞生长或肿瘤生长的速率。例如，当与阳性对照 相比时，癌细胞生长的速率可降低5%、10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%本文档来自技高网...

【技术保护点】
通过以下方法制备的组合物，所述方法包括混合　　（ａ）二硫代氨基甲酸金属螯合物；和　　（ｂ）两亲化合物，　　其中两亲化合物的数量足够产生脂质体或胶束。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2008-3-17 61/0370951.通过以下方法制备的组合物，所述方法包括混合(a)二硫代氨基甲酸金属螯合物；和(b)两亲化合物，其中两亲化合物的数量足够产生脂质体或胶束。2.权利要求1的组合物，其中二硫代氨基甲酸金属螯合物包括式II其中R3和R4独立地包括氢，或未取代的或取代的烷基、链烯基、芳基、烷氧基、或 杂芳基；M是过渡金属；An是阴离子，包括卤化物或有机或无机的药学上可接受的阴离 子；和η是金属化合价。3.权利要求2的组合物，其中M包括砷、铋、镓、锰、硒、锌、钛、钒、铬、铁、 钴、镍、铜、银、银、和金；An是阴离子，包括氯、溴、碘、醋酸根、或有机或无机的 药学上可接受的阴离子。4. 权利要求2或3的组合物，其中R3和R4包括烷基。5.权利要求2或3的组合物，其中R3和R4包括乙基。6.权利要求2-5的组合物，其中M为砷、铋、镓、锰、硒、锌、钛、钒、铬、铁、钴、镍、铜、银、和金。7.权利要求2-5的组合物，其中An为有机阴离子，包括柠檬酸根、醋酸根、葡萄糖 酸根、甘氨酸根、丙酸根、或乳酸根。8.权利要求1-7任何一项中的组合物，其中两亲化合物包括磷脂、胆固醇、糖脂、脂 肪酸、胆汁酸、或皂甙。9.权利要求1-7任何一项中的组合物，其中两亲化合物包括聚(氨基酸)；聚乳酸； 聚(乙烯亚胺)；聚(甲基丙烯酸二甲胺乙酯)，聚乙二醇与羟基烷基丙烯酸酯和丙烯酰 胺的共聚物，？￡0-3-聚(^-氨基酸)，聚(L-乳酸)-聚(乙二醇)嵌段共聚物，或聚 (L-组氨酸)-聚(乙二醇)嵌段共聚物。10.权利要求1-7任何一项中的组合物，其中两亲化合物包括泊洛沙姆。11.权利要求10的组合物，其中泊洛沙姆包括聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯 的三嵌段共聚...

【专利技术属性】
技术研发人员：T肯尼迪，PJ沙米，KM科萨克，
申请(专利权)人：犹他州大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：US[美国]