诱导粘膜免疫应答的组合物制造技术

一种用于在宿主哺乳动物粘膜效应部位，诱导对一种抗原的保护性免疫应答的药物组合物，它包含用于伴随或连续给药的：（ｉ）任选的第一种产品和（ｉｉ）至少一个第二种和第三种产品：这三种相同或不同的产品各含有一种免疫应答诱导剂，且选自抗原，并且如果抗原本质为蛋白质，则选能表达抗原的表达盒；第一种产品被配制用于系统给药，第二种产品被配制用于通过鼻口腔途径给药，以便诱导剂靶向鼻咽或唾液腺中的免疫应答诱导部位，第三种产品被配制用于不同于鼻途径通过合适的粘膜途径给药，以便诱导剂靶向免疫应答所寻找（ｒｅｃｈｅｒｃｈ＊ｅ）的效应部位的免疫应答诱导部位。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
诱导粘膜免疫应答的组合物本专利技术涉及一种用于诱导哺乳动物中抵抗感染粘膜的病原生物体的保护性免疫应答的接种试剂盒。免疫性细胞可以在器官中集中，或者形成或多或少弥散的淋巴组织，这些组织和器官共同组成淋巴系统。初级淋巴器官为淋巴细胞生成的主要部位(胸腺，骨髓)，在二级淋巴器官和组织中淋巴细胞可相互作用或与抗原作用，这是被公认的。二级淋巴器官包括脾脏，淋巴结及与粘膜有关的淋巴样形成(MALT指粘膜相关的淋巴组织)，派伊尔结和腭扁桃体。除了组成MALT的淋巴组织外，在胃、小肠、结肠、气管及其它许多器官的粘膜中也发现大量的淋巴细胞。淋巴细胞在初级淋巴器官中分化后，迁移到二级淋巴器官。后者为系统免疫或粘膜免疫的诱导部位。因为它们也叫做“系统的”或“粘膜的”器官。在“系统”器官中，已公认脾脏与进入血液循环的抗原起反应；外周结节对进入其影响淋巴引流的解剖区域的抗原起防御作用。下表中列出相应于导流区域(诱导或效应部位)的不同结节。与粘膜相关的免疫系统保护机体抵御通过粘膜上皮表面进入并在此停留的抗原。这包括瓦尔代尔环并出现与呼吸道(BALT为支气管相关的淋巴组织)、消化道(GACT为肠相关的淋巴组织)和泌尿生殖道有关的淋巴组织。与粘膜(诱导部位)相关的免疫系统见下表：-->-->-->-->一旦刺激二级诱导器官，淋巴细胞可通过淋巴运送迁移到效应部位，经过与效应部位相连的结节，在那儿适于通过较大的结节引流这些一级结节，流出的淋巴小静脉终止于胸导管。淋巴从后者加入血液循环，通过血液循环细胞去往靶器官或效应部位。而MALT的淋巴细胞，后者再循环到粘膜区域。例如，派氏结中激活的细胞穿过相连的淋巴结，然后进入血液停留在某些粘膜区域。这种选择性再循环应归因于淋巴部位识别特别是在粘膜毛细小静脉内皮细胞表达的粘附分子的能力。作为此机制的结果，粘膜区域的抗原刺激(诱导物)可诱导其它粘膜区域的反应(效应物)。迄今，科学文献中已报道了许多免疫方法。这些方法的主要特征一般来说为：(i)免疫原本质，(ii)给予免疫原的途径，以及(iii)免疫原的组成。关于免疫原的本质，用实质为核酸(RNA，DNA)的免疫原替代实质为蛋白质的免疫原的可能性已经知道很久了。因此不必对这方面作详细说明。利于预防或治疗粘膜感染的免疫途径和方法已经作为一些研究的目标，但尽管如此，仍未遇到像种痘一样成功的对付系统感染的系统的方法。然而，这些研究共同表明当涉及到一种将自身固定在粘膜上的病原体，系统给予的免疫似乎不足以提供足够的防护。为了有效地抵御这种感染，除必须通过粘膜诱导免疫反应的外，加之系统诱导免疫，通常可得理想的结果。粘膜给予免疫刺激淋巴样组织引流病原体浸入的粘膜实质上为可能的，因而针对这/这些粘膜获得免疫应答。A型免疫球蛋白(IgA)是胃肠、呼吸、泌尿生殖或其它的粘膜表面上免疫球蛋白的主要组成部分。它们在这些粘膜中被分泌，并且被认为对影响这些部位的感染起保护作用。粘膜免疫应答通常在直接在效应物粘膜或在距预抵御的感染部位有一定距离的另一粘膜部位粘膜给予免疫后获得。能进入免疫的粘膜主要途径为口腔途径、胃内途径、鼻途径、泌尿生殖途径和直肠途径。而口腔途径由于其便于利用是优选的途径，无论是接种以抵御胃肠粘膜感染或者抵御其它粘膜的感染。    为了解释这一点，现有技术的各种实例给出如下：-->最近，Czinn etal.，Vaccine(1993)11：637已推荐用以抵御幽门螺杆菌的接种方法概要，该菌为多数胃溃疡的病原物质。无菌小鼠通过胃内途径，以霍乱毒素作辅剂给予felis螺杆菌的sonicate(给予的sonicate直接通过插管进入胃内)。用felis螺杆菌免疫后，发现被免疫小鼠已被保护。为了方便起见，在论文剩余部分这个步骤叫作“口腔免疫”。本论文的相同物在Czinn &Nedrud Patent Application WO93/20,843可找到。Jerborn et al.，Vacccine(1992)10：130报道用一小组瑞典受试者完成的霍乱接种研究。给予两种剂量疫苗，以溶液形式吞咽。该疫苗证明有效并无危险性。通过鼻途径对流感接种已在儿童和成人身上成功地实现，报道见Andeerson et al.，J. Clin.Microbiol.(1992)30：2230 和 Treanor etal.，Ann.Iater.Med.(1992)117：625.Gallichan et al.，J.Infect.Dis.(1993)168：622报道鼻内给予表达单纯疱疹病毒(HSV)糖蛋白B的重组腺病毒后，可能引起粘膜和系统免疫反应。总之，作者们认为，一般说来，他们的方法可能获得抵御粘膜或性传播病毒的长期保护。有些研究，如Forest et al.，Voccine(1990)8:209提出直肠途径对整个粘膜免疫系统是一种进入途径，它应该可能诱导远离直肠粘膜部位的粘膜免疫应答，可被用作免疫原的进入途径。为获得一种理想应答的选择方式，几位作者描述不同免疫途径的组合。例如，粘膜给予和系统给予的组合在下列论文中有描述。Keren et al.，Infect.Immun.(1988)56:910显示一种通过联合途径免疫的方法，胃肠外的及口服的，在抵御弗氏志贺氏菌的IgA反应方面比只通过一种途径的免疫效果好。实际上，小鼠在麻痹下肌肉注射及通过导管于胃内接受抗原。Yoshimura et al.，Arch.Ptolaryngol.Head Neck Surg.(1991)117：889建议通过系统的和口服联合接种抵御肺炎球菌耳炎该免疫方法在豚鼠上进行试验。实际上，所说的口服给药是通过十二指肠或胃导管，或服用肠胶囊完成。作者们指出只有以胶囊的形式，将系统和口服给药联合应用才有好结果。Forest.et al.，Infect.Immun.(1992)60(2)：465为了诱导IgA对伤寒沙门氏-->菌的反应，在人身上试验了几种免疫方式。口及皮下途径用法如下：口；口/口；口/皮下及皮下/口。作者指出第一次口服几天后，再胃肠外注射一次，不足以进IgA反应。相反地，口服疫苗并重复一次有好结果。Hartman et al.，Infect.Immun.(1994)62(2)：412描述几种对志贺氏菌的免疫方法。其中之一特别地包含首次腹腔内或皮下注射，再通过目途径给予加强免疫剂。这种方法在对比组豚鼠的角膜结膜炎进行了试验。作者指出在首次动物实验中，粘膜给予免疫对诱导防护是必要的。通过胃肠外的和粘膜的两次免疫，增强了防御能力。Nedrud et al.，J.Immunol.(1987)139：3484描述一种抗Sendai病毒感染(可能发展为支气管炎和肺炎的鼻咽感染)的免疫方法。通过实行该方法，寻找的免疫应答的效应部位是整个呼吸道。Nedrud等人的方法包含两个主要步骤：首次口服免疫(胃内)和通过鼻途径的激活。一般来讲，口途径(胃内)不被认为是呼吸道里使诱导剂(在此处为Sendai病毒)到达免疫应答的诱导部位之一的理想途径。已经发现各种粘膜部位抗各种抗原的免疫应答，可通过补充结合几种途径的免疫方法大大加强。因此，本专利技术涉及一种药物组合物，它用于在粘膜效应部位诱导宿主哺乳动物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于在宿主哺乳动物粘膜效应部位，诱导对一种抗原的保护性免疫应答的药物组合物，它包含用于伴随或连续给药的：(i)任选的第一种产品和(ii)至少一个第二种和第三种产品：这三种相同或不同的产品各含有一种免疫应答诱导剂，且选自抗原，并且如果抗原本质为蛋白质，则选能表达抗原的表达盒；第一种产品被配制用于系统给药，第二种产品被配制用于通过鼻口腔途径给药，以便诱导剂靶向鼻咽或唾液腺中的免疫应答诱导部位，第三种产品被配制用于不同于鼻途径通过合适的粘膜途径给药，以便诱导剂靶向免疫应答所寻找(recherchée)的效应部位的免疫应答诱导部位。2.权利要求1的组合物，其中第一种产品被配制用以通过非肠道途径给药。3.权利要求1或2的组合物，用于在宿主哺乳动物中，在呼吸系统(支气管，鼻咽，肺)诱导对一种抗原的免疫应答，其中第三种产品被配制用于通过肺途径给药。4.权利要求1或2的组合物，用于在宿主哺乳动物中，在选自肠和生殖器粘膜的粘膜效应部位，诱导对一种抗原的免疫应答，其中第三种产品被配制用于通过泌尿生殖途径给药。5.权利要求1或2的组合物，用于在宿主哺乳动物中，在胃或肠诱导对一种抗原的免疫应答，其中配制的第三种产品用于通过口途径，包括胃内途径给药。6.权利要求1-5之一的组合物，其中第一种产品还含有一种佐剂，如氢氧化铝或磷酸铝或一种ISCOM型佐剂。7.权利要求1-6之一的组合物，其中第二种产品配制成颗粒形式，如脂质体或微球。8.权利要求7的组合物，其中第二种产品...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·居伊，J·亨斯勒尔，M·J·康坦米莱，
申请(专利权)人：巴斯德梅里厄血清及疫苗公司，
类型：发明
国别省市：