用淀粉样肽激动剂治疗II型糖尿病制造技术

一种治疗非胰岛素依赖的Ⅱ型糖尿病的方法，包括给所述的病人服用治疗有效量的淀粉样肽激动剂。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用淀粉样肽激动剂治疗II型糖尿病专利
本专利技术涉及医学，特别是涉及淀粉样肽激动剂，以及服用淀粉样肽(Amylin)激动剂治疗II型糖尿病的方法。专利技术背景用来说明本说明书的出版物和包括专利及专利申请书的其它材料，在这里引入作为参考。淀粉样肽淀粉样肽是一种含37个氨基酸的蛋白激素。它是作为沉积于II型糖尿病患者胰岛上的淀粉状物质中的主要成分，被分离，纯化和测定其化学特性的(Cooper等，Proc Natl Acad Sci USA 84：8628-8632，1987)。淀粉样肽分子具有两个重要的易位后限制：其C端是酰胺化的，以及在2位和7位上的半胱氨酸交联形成N端环。淀粉样肽是英国专利申请序号8709871的主题，于1987年4月27日提交的，以及相应的美国专利号5,367,052的主题，于1994年11月22日发布。淀粉样肽是一类包括CGRP和降钙素相关肽家族中的成员(Rink等，Trends Pharmacol Sci 14：113-118，1993)。为应答营养刺激素如葡萄糖和精氨酸，淀粉样肽主要从胰腺β细胞合成并分泌。Moore等，Biochem Biophys Res Commun 179：1-9，1991；Kanatsuka等，FEBSLett 259：199-201，1989；Ogawa等，J Clin Invest 85：973：976，1990；Gedulin等，Biochem Biophys Res Commun 180：782-789，1991。对正常人，禁食时淀粉样肽水平为从1至10pM，膳食后水平为5至20pM已有报道。(例如Hamer等，Diabetologia 34：52-54，1991)；(Sanke等，Diabetologia 34：129-132，1991；Koda等，The Lancet 339：1179-1180，1992)。但对肥胖人和抗胰岛素个体，膳食后淀粉样肽水平可上升很高，例如可达约50pM。为比较起见，健康人禁食及膳食后胰岛素水平分别为20至50pM和100至300pM，可能比抗胰岛素人高3至4倍。在I型糖尿病人上，其β细胞被破坏了，淀粉-->样肽水平等于或低于测定的水平，为应答葡萄糖刺激，其水平并不上升(Koda等，The Lancet 339：1179-1180，1992)。对正常大鼠和小鼠，据报道其基础水平为30至100pM，而在某些抗胰岛素的糖尿病啮齿动物系上，已测到高达600pM的值(例如Huang等，Hypertension 19：I-101～I-109，1991；Gill等，Life Sciences 48：703-710，1991)。首先在大鼠骨骼肌上发现淀粉样肽具有减少因刺激胰岛素而将葡萄糖结合成糖元的作用。(Leighton等，Nature 335：632-635，1988)；该肌肉具“抗胰岛素”性。以后的工作用大鼠比目鱼肌进行体外和试管内实验，结果表明，淀粉样肽具有降低糖元合成酶的活性，促进糖元磷酸化酶从非活性的b形转变成活性的a形，促进糖元的净丧失(在有或无胰岛素存在下)，增加葡萄糖-6-磷酸酯的水平，以及增加乳酸酯的生成(见Deems等，Biochem Biophys Res Commun 181：116-120，1991；Young等，FEBS Letters 281：149-151，1991)。据认为，淀粉样肽是通过存在于血浆膜上的受体而作用的。Beaumont等，Mol Pharmacol 44：493-497，1993。在1993年11月23日出版的美国专利5,264,372号中，描述了淀粉样肽及其应用于筛选与测试淀粉样肽拮抗剂与激动剂化合物的各种方法。涉及淀粉样肽能量代谢的生物学作用，见Young等，J Cell Biochem555：12-18，1994中描述。而淀粉样肽在体内肝能量代谢，具有显著的作用，而在离体肝细胞或灌流肝脏上该肽的作用是怎样，尚无一致意见。已有的数据并不支持该肽能促进肝糖元分解作用这一设想，即它的作用不会类似血糖素(例如Stephens等，Diabetes 40：395-400，1991；Gomez-Foix等，Biochem J 276：607-610，1991)。据认为，淀粉样肽可能作用于肝脏，促进乳酸酯转化成葡萄糖，以及增强血糖素释放葡萄糖的量(见Roden等，Diabetologia 35：116-120，1992)。这样，淀粉样肽可能是作用为肝脏中胰岛素的同化配体，这与其在肌肉中作为降解代谢作用是相反的。在脂肪细胞中，与其在肌肉中的作用相反，淀粉样肽对于促胰岛素葡萄糖摄取，将葡萄糖结合至甘油三酯，以及二氧化碳的生成，未测出有作用(Cooper等，Proc Natl Acad Sci 85：7763-7766，1988)，对促肾上腺素脂肪分解，或抑制胰岛素的脂肪分解也无作用(Lupien和-->Young，Diabetes Nutrition and Metabolism-Clinical andExperimental，Vol6(1)，13-18页，1993)。因此该肽具有组织特异性作用，直接作用于骨骼肌，显著的间接作用(通过供应底物)以及可能亦为直接作用于肝脏，而脂肪细胞看来对于该肽的存在与否是“看不见”的。该肽对于肾组织的直接作用尚未见报道。淀粉样肽对胰岛素的分泌具有显著的作用，这已有报道。在离体胰岛上(Ohsawa等，Biochem Biophys Res Commun 160：961-967，1989)，在灌流胰腺(Silvestre等，Reg Dept 31：23-31，1991)，以及在整体大鼠动物上(Young等，Mol Cell Endocrinol 84：R1-R5，1992)，各种实验表明，淀粉样肽能下调胰岛素的分泌。灌流胰腺实验表明，能选择性地下调为应答葡萄糖响应而致的分泌，而缺乏对精氨酸的应答。但另有作者未能测出该肽对于离体β细胞，对离体胰岛，以及在整体动物上有作用(见Broderick等，Biochem Biophys Res Commun177：932-938，1991及其所引参考文献)。在啮齿动物上淀粉样肽于体内药理剂量下的一个显著的作用，是促进血浆乳酸酯水平的急剧升高，继而升高血浆葡萄糖的量(Young等，FEBS Letts 281：149-151，1991)。有证据表明，乳酸酯的增加能为葡萄糖的生成提供底物，淀粉样肽的作用与胰岛素或糖元的变化无关。在“葡萄糖钳(Clamp)”试验中，该肽的灌流能引起“抗胰岛素”，其途径是既可通过降低外周葡萄糖的供应，也可通过限制由于胰岛素介导的肝脏葡萄糖生成的抑制作用(例如Frontoni等，Diabetes 40：568-573，1991；Koopmans等，Diabetologia 34：218-224，1991)。曾发现淀粉样肽激动剂，能减缓胃排空作用(Young等，Diabetologia，June 1995，印刷中)，据认为这是因为它们能降低膳食后高血糖(Moyses及Kolterman，Drugs of the Futcere，May 1995)。服用一种淀粉样肽激动剂(包括淀粉样肽)来本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.-种治疗非胰岛素依赖的II型糖尿病的方法，包括给所述的病人服用治疗有效量的淀粉样肽激动剂。2.一种降低非胰岛素依赖的II型糖尿病患者血糖的方法，包括给所述的病人服用治疗有效量的淀粉样肽激动剂。3.权利要求1的一种方法，其中所述的病人系HbAlc值高于正常人HbAlc值上限。4.权利要求2的一种方法，其中所述的病人，其HbAlc值高于正常人HbAlc的上限。5.权利要求1的一种方法，其中所述的病人HbAlc值约为8％或更高。6.权利要求2的一种方法，其中所述的病人HbAlc值...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·G·科特曼，R·G·汤普森，J·F·马伦，
申请(专利权)人：安米林药品公司，
类型：发明
国别省市：