经口给药用含肽药物组合物制造技术

经口给药用药物组合物，其中，使生理活性肽的有效给药量分散、混合于平均粒径在５００μｍ以下、多孔质粉末状乃至结晶状、生理学上可接受的多价金属化合物载体中，同时制成肠溶性制剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物组合物，详细地说，涉及对于肽激素、生理活性蛋白、酶蛋白等生理活性肽来说制剂稳定性优异，同时在经口给药的情况下提高了组合物中所含生理活性肽的生物体内吸收性的经口给药用含肽药物组合物。
技术介绍
以降钙素、胰岛素、副甲状腺激素(PTH)、人体生长激素(HGH)、黄体化激素释放激素(LH-RH)、促性腺激素释放激素(GnRH)等及其衍生物为首的各种生理活性肽显示出其特异的生理活性，因此，是在治疗现场用于种种药物用途的高分子化合物。然而，这些生理活性肽由于受到消化道内蛋白酶分解，几乎不能原样经由胃粘膜吸收。因此，经口给药是困难的。但是，注射会给患者带来痛苦，因而不好，在定期重复进行给药的情况下，会给患者带来进一步痛苦。因此，为了安全且重复地给药，希望开发出简便、可以自己给药的非注射型给药制剂。作为这样的给药制剂之一，本专利技术者对这些生理活性肽进行了经鼻给药型粉末制剂化的探讨，把生理活性肽均匀分散、吸附在本专利技术者新发现的特异性载体上形成的组合物，已确认能通过鼻粘膜而极其良好地使生理活性肽在生物体内吸收，在这一点上已完成了专利申请(例如，美国专利No.5574006和美国专利No.5603943)。本专利技术者所提出的经鼻给药制剂，对于迄今为止经口给药有困难的生理活性肽来说，显示出与用先有技术注射给药制剂达到的情况大致相同的生物利用率，其临床可应用性是优异的，但在考虑到患者的QOL的情况下，还是希望能开发出可经口给药的制剂。本专利技术者基于这样的观点进行锐意探讨的结果，终于发现对于经口给药时生物体内吸收性低的生理活性肽来说，为了提高其吸收性，使用平均粒径500μm以下、多孔质粉末状乃至结晶状、生理学上可接受的多价金属化合物作为这些活性物质的药物保持分散系的载体，也可以进行制剂化。即，利用作为多孔质粉末状乃至结晶状、生理学上可接受的多价金属化合物的特性的多孔性，在制成分散了降钙素、胰岛素等生理活性肽的组合物之后作为肠溶性制剂经口给药的情况下，可以确认生理活性肽的极其良好生物体内吸收。尤其发现，其生物有效度与标准注射给药可以达到的大致相同，从而可以进行有效的临床治疗。本专利技术者，基于这样的发现，终于完成了本专利技术。因此，本专利技术是以提供对于迄今为止经口给药时吸收性低的生理活性肽来说生物体内吸收性良好、制剂稳定、可经口给药的药物组合物为课题的。专利技术公开于是，本专利技术提供一种使生理活性肽的有效给药量分散、混合于平均粒径500μm以下、多孔质粉末状乃至结晶状、生理学上可接受的多价金属化合物载体中并制成肠溶性制剂的经口给药用药物组合物。要说明的是，平均粒径500μm以下、多孔质粉末状乃至结晶状、生理学上可接受的多价金属化合物载体，也包含那些因其微细颗粒与崩解剂一起再造粒的结果而且具有平均粒径在5,000μm以下，例如2,000～3,000μm左右范围内的造粒形态者。作为本专利技术的较好形态，是提供一种使肽激素、类鸦片肽、生理活性蛋白、酶蛋白等生理活性肽、尤其其中的肽激素能良好地经口吸收的药物组合物。此外，作为另一种较好的形态，本专利技术提供一种其作为分散、混合生理活性肽的有效给药量的药物保持担体的载体是铝化合物、钙化合物、镁化合物、硅化合物、铁化合物、锌化合物等2价以上金属化合物的药物组合物。本专利技术的药物组合物，使得迄今为止经口吸收有困难的生理活性肽能良好地经口吸收。很久以来，关于生理活性肽的经口给药制剂化的探讨一直有人在进行，尽管如此，还几乎没有看到可以临床应用的经口给药制剂。然而，本专利技术提供的药物组合物使这一点成为可能，因此，本专利技术是给与医疗上颇大贡献的。专利技术实施的最佳形态本专利技术提供的经口给药用药物组合物中所含有的生理活性肽，可以列举肽激素、类鸦片肽、生理活性蛋白、酶蛋白等，其中肽激素可以良好地经口吸收。作为肽激素，有降钙素、胰岛素、促甲状腺激素释放激素(TRH)例如促甲状腺素释放素，黄体化激素释放激素(LH-RH)例如(buserelin)布舍瑞林，LH-RH拮抗剂，生长激素释放抑制因子，促肾上腺皮质激素(ACTH)，促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)例如促皮质激素释放素，生长激素释放激素(GH-RH)例如(somatorelin)生长瑞林，促性腺激素(gonadotropin)，促性腺激素释放激素(GnRH)例如促性腺液素释放素，副甲状腺激素(PTH)，促甲状腺激素(TSH)，生长激素(GH)例如促生长素，促乳素(促乳腺激素)，促滤泡激素(FSH)，胰高血糖素，后叶加压素，生长激素释放抑制因子(somatostatin)，甲状旁腺激素(副甲状腺激素)，血管紧张素，胃泌素，分泌素，促黑素细胞激素，催产素，普罗瑞林(protirelin)，促(肾上腺)皮质(激)素，促甲状腺激素，G-CSF，促红细胞生成素，和超氧化物岐化酶(SOD)等。此外，还可以列举各种内啡肽、干扰素、间白细胞素(interleukins)、尿激酶、溶菌酶、疫苗等。要说明的是，这些生理活性肽不限于上述那些，只要是可以与本专利技术的特异性载体一起分散、混合、制成肠溶性制剂而经口给药者，当然能制作本专利技术的组合物。上述生理活性肽当中，较好的是肽激素，特别好的是降钙素、岛素、副甲状腺激素(PTH)、布舍瑞林(buserelin)(黄体化激素释放激素LH-RH)、生长激素(somatotropin,GH)、促性腺激素(gonadotropin)，促性腺激素释放激素(GnRH)等。要说明的是，作为降钙素，可以列举鲑降钙素、人降钙素、鲑-人嵌合体降钙素、猪降钙素、禽降钙素、牛降钙素、鳗降钙素等，这些降钙素都是天然存在而可以萃取的，均有市售。本专利技术中这些降钙素中任何一种都可以使用。此外，作为副甲状腺激素(PTH)，有人PTH、牛PTH、猪PTH等，但其中较好的是人PTH(1-34)。进而，作为促进LH分泌的促性腺激素释放激素(GnRH)及其衍生物，可以列举乙酸布舍瑞林(Buserelin)，作为生长激素(GH)较好的是人生长激素(HGH)。另一方面，本专利技术中分散、混合生理活性肽的载体是多价金属化合物。适合用作此类载体的多价金属化合物是2价以上的金属化合物，即，具体地说，是铝化合物、钙化合物、镁化合物、硅化合物、铁化合物、锌化合物等2价以上的金属化合物。这些多价金属化合物中有一些也是可以作为制剂学上的赋形剂、稳定剂、填充剂、粘结剂、分解剂、崩解剂、润滑剂、吸附剂等使用的粉末状乃至结晶状的化合物。然而，还不知道有适合用作生理活性肽的肠溶性经口给药制剂的载体的。然而，按照本专利技术者的研究，这些多价金属化合物作为生理活性肽经口给药、尤其作为肠溶性制剂经口给药情况下的载体是极其良好的，能防止生理活性肽被消化道蛋白酶所分解，给出关于生物体内吸收的良好结果，是新的发现。作为可以用作这样的多价金属化合物载体的铝化合物，具体地说，可以列举干燥氢氧化铝胶、氯氢氧化铝、合成硅酸铝、轻质氧化铝、胶体性含水硅酸铝、氢氧化铝镁、氢氧化铝、氢氧化铝胶、硫酸铝、乙酸二羟基铝、硬脂酸铝、天然硅酸铝、单硬脂酸铝、硫酸铝钾等。此外，作为钙化合物，可以列举磷灰石、羟基磷灰石、碳酸钙、依地酸钙二钠、氯化钙、柠檬酸钙、甘油磷酸钙、葡糖酸钙、硅酸钙、氧化钙、氢氧化钙、硬脂酸钙、磷酸钙、乳酸钙、泛酸钙、油酸钙、棕榈酸钙本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1．经口给药用药物组合物，其中，使生理活性肽的有效给药量分散、混合于平均粒径在500μm以下、多孔质粉末状乃结晶状、生理学上可接受的多价金属化合物载体中，同时制成肠溶性制剂。2．权利要求1记载的经口给药用药物组合物，其中，平均粒径在500μm以下、多孔质粉末状乃至结晶状、生理学上可接受的多价金属化合物载体与崩解剂一起造粒，并使其造粒后的粒径为5,000μm以下。3．权利要求1记载的经口给药用药物组合物，其中，生理活性肽是肽激素、类鸦片肽、生理活性蛋白或酶蛋白。4．权利要求1记载的经口给药用药物组合物，其中，生理活性肽是是降钙素、胰岛素、类鸦片肽、促甲状腺激素释放激素(TRH)、黄体化激素释放激素(LH-RH)、LH-RH拮抗剂、生长激素释放抑制因子、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、生长激素释放激素(GH-RH)、促性腺激素、促性腺激素释放激素(GnRH)、甲状旁腺激素(PTH)、生长激素(GH)、生长激素(somatotrapin)、促乳腺激素、促卵泡激素(FSH)、胰高血糖素或后叶加压素。5．权利要求1记载的经口给药用药物组合物，其中，多价金属化合物载体是铝化合物、钙化合物、镁化合物、硅化合物、铁化合物或锌化合物等二价以上金属化合物。6．权利要求1记载的经口给药用药物组合物，其中，多价金属化合物载体是从干燥氢氧化铝凝胶、氯羟基铝、合成硅酸铝、轻质氧化铝、胶体状含水硅酸铝、氢氧化铝...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳川明，
申请(专利权)人：有限会社多特，
类型：发明
国别省市：