运甲状腺素蛋白淀粉状蛋白原纤形成的抑制剂制造技术

所示的二芳基肟醚和二芳基腙有效地用于抑制运甲状腺素蛋白的淀粉状蛋白原纤的形成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及运甲状腺素蛋白的淀粉状蛋白原纤形成的抑制剂。更具体地说，本专利技术涉及作为运甲状腺素蛋白的淀粉状蛋白原纤形成的抑制剂的二芳基肟醚。 背景 运甲状腺素蛋白(TTR)的淀粉状蛋白生成(amyloidogenesis)的过程导致了外周神经病、器官机能障碍以及偶尔的中枢神经系统病变(Sekijima，Y.；等.Lab.Invest.2003，83，409-417；Hammarstrm，P.；等.Biochemistry，2003，42，6656-6663；Garzuly，F.；等.Neurology，1996，47，1562-1567；Ikeda，S.；等.Neurology，2002，58，1001-1007；Westermark，P.；等.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1990，87，2843-2845；Jacobson，D.R.；等.N.Engl.J.Med.1997，336，466-473；Sipe，J.D.Crit.Rev.Clin.Lab.Sci.1994，31，325-354)。由野生型(WT)TTR沉积所引起的疾病，老年全身性淀粉样变性(SSA)，是一种晚发作的心肌病，影响10-25％的年龄80岁以上的人群。(Westermark，P.；等.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1990，87，2843-2845)。其余的与点突变有关的基于TTR的淀粉样疾病被分为两大类家族性淀粉状蛋白心肌病(FAC)(Jacobson，D.R.；等.N.Engl.J.Med.1997，336，466-473)和家族性淀粉状蛋白多神经病(FAP)(Sipe，J.D.Crit.Rev.Clin.Lab.Sci.1994，31，325-354)。存在着100以上的引起家族性淀粉样变性的TTR突变，其发作的确切年龄、组织选择性和严重程度取决于特定突变的能量学、个体的遗传背景和可能的环境因素(White，J.T.；Kelly，J.W.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2001，98，13019-13024；Hammarstrm，P.；等.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2002，99，16427-16432)。 目前用于FAP的唯一治疗方法是通过外科手术更换患者的肝脏(该器官分泌了错折叠入血流中的TTR)介导的基因疗法(Herlenius，G.；等.Transplantation 2004，77，64-71)。这种方法的缺点包括对于捐赠人和接受者的侵袭性、对于终身免疫抑制的需要和由于某些未知因素而对某些突变的有限效果(Olofsson，B.-O.；等.Transplantation 2002，73，745-751)。目前，没有有效的与WT-TTR沉积有关的SSA的治疗方法。因此，对于全部基于TTR的淀粉状蛋白疾病的可普遍适用的、小分子治疗策略将是受欢迎的。 在通过将T119M运甲状腺素蛋白亚单位夹杂到否则包括与疾病相关的亚单位(V30M)的四聚物中而启动的复合杂合族中的等位基因间反式抑制(trans-suppression)证实了TTR的运动稳定化足以改善FAP(Hammarstrm，P.；等.Science 2003，299，713-716；Coelho，T.；等.J.Rheumatol.1993，20，179；Coelho，T.；等.Neuromusc.Disord.1996，6，27)。反式抑制的功效意味着小分子天然态的运动稳定化还应当改善淀粉样变性(Sacchettini，J.C.；Kelly，J.W.Nat.Rev.Drug Disc.2002，1，267-275；Cohen，F.E.；Kelly，J.W.Nature 2003，426，6968，905-909)。现在已经在数种情况中证实了用于调整蛋白质的自由能景观(free energylandscape)以防止与疾病有关的错折叠的小分子的效用。(Hammarstrm，P.；等.Science 2003，299，713-716；Sacchettini，J.C.；Kelly，J.W.Nat.Rev.Drug Disc.2002，1，267-275；Cohen，F.E.；Kelly，J.W.Nature 2003，426，6968，905-909；De Lorenzi，E.；等.Curr.Med.Chem.2004，11，1065-1084；Hardy，J.；等.Science 2002，297，353-356；Ray，S.S.；Lansbury，P.T.，Jr.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004，101，5701-5702；Miller，S.R.；Sekijima，Y.；Kelly，J.W.Lab.Invest.2004，84，545-552)。 TTR是富含127-残基β-折叠(β-sheet)的同源四聚体，特征为222个分子对称，具有两个甲状腺素(T4)结合位点。(Blake，C.C.；等.J.Mol.Biol.1974，88，1-12；Blake，C.C.；等.J.Mol.Biol.1978，121，339-56)。在脑脊髓液(CSF)和血浆中TTR T4结合量的绝大多数(＞99％)未被使用，这是因为TTR的高浓度以及甲状腺结合球蛋白(血)和白蛋白(血和CSF)的存在造成的，后者还是T4的载体(Bartalena，L.；Robbins，J.Clin.Lab.Med.1993，13，583-598；Schreiber，G.；Richardson，S.J.Comp.Biochem.Physiol.B Biochem.Mol.Biol.1997，116，137-160；Stockigt，J.R.Thyroid HormoneBinding and Metabolism.Endocrinology，第4版Degroot，L.J.，Jameson，J.L.，Eds.；W.B.Saunders Co.Philadelphia，2001，第2卷，第94章，1314-1326)。速率受限的四聚物的分解是淀粉状蛋白生成所需要的(Colon，W.；Kelly，J.W.Biochemistry 1992，31，8654-8660；Hammarstrm，P.；等.Science 2001，293，2459-2462；Lai，Z.；Colon，W.；Ke1ly，J.W.Biochemistry 1996，35，6470-6482；Lashuel，H.A.；Lai，Z.；Kelly，J.W.Biochemistry 1998，37，17851-17864)，但这是不充分的(Jiang，X.；等.Biochemistry 2001，40，11442-11452)，因为，所得的折叠的单体还必须经受部分变性成不正确装配的(Colon，W.；Kelly，J.W.Biochemistry 1992，31，8654-8660；Lai，Z.；Colon，W.；Kelly，J.W.Biochemistry 1996，35，6470-6482；Lashuel，H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下式Ⅰ代表的二芳基肟醚或者二芳基腙：＊＊＊（式Ⅰ）；其中：Ｒ′不存在或者是一个或多个选自如下的基团：－ＣＯＯＨ、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｂｒ、－Ｃｌ和ＣＦ↓［３］；Ｒ不存在或者是一个或多个选自如下的基团：－ＣＯＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ和ＣＦ↓［３］；和Ｘ是选自－ＮＨ－和－Ｏ－的二价基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-2-8 60/651,3061.一种由下式I代表的二芳基肟醚或者二芳基腙其中R′不存在或者是一个或多个选自如下的基团-COOH、-OH、-F、-I、-Br、-Cl和CF3；R不存在或者是一个或多个选自如下的基团-COOH、-F、-Cl和CF3；和X是选自-NH-和-O-的二价基团。2.根据权利要求1的二芳基肟醚，其中X是-O-。3.根据权利要求1的二芳基腙，其中X是-NH-。4.根据权利要求2或3的二芳基肟醚或...

【专利技术属性】
技术研发人员：JW凯利，SM约翰逊，HM佩特拉西，
申请(专利权)人：斯克里普斯研究学院，
类型：发明
国别省市：US[]