棒酸盐的制备制造技术

一种通过将棒酸转化为棒酸的药学上可接受的盐而生产式Ⅰ的棒酸的药学上可接受的盐的方法 ＊＊＊ Ⅰ 其特征在于：转化是在作为溶剂的正丁醇或异丁醇（２－甲基－１－丙醇）中进行的。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式Ⅰ的棒酸的药学上可接受的盐的制备 棒酸的药学上可接受的盐是已知的并已公开了各种生产方法，例如通过a)能够产生棒酸的微生物的发酵b)从发酵肉汤分离棒酸c)棒酸的纯化，例如经其盐d)将步骤c)的纯化棒酸，例如其盐，转化为棒酸的药学上可接受的盐。例如，发酵步骤a)一般可以象例如GB 1508977和WO 93／25557中描述的那样进行。例如EP 182522中公开了一种特别的发酵方法，是在发酵过程中连续或间断地加入碳源；例如在WO 96／18743中是通过保持低浓度的铵和尿素；例如在EP 349121；WO 95／03416；CA 2108113；WO 94／18326；WO 94／12654；和WO 96／10084中，是从用带有包含编码至少一种与棒酸生产有关的酶的DNA或DNA片段的载体转化的宿主生产棒酸。合适的微生物可以是例如链霉菌属的微生物，例如带棒链霉菌，即菌株NRRL 3585，或螺旋链霉菌P6621 FERM 2804(日本专利55，162，993)或其他突变株。从各种出版物例如从步骤a)中提到的参考文献中可以更详细地知道在适宜条件下的发酵，其内容，包括其中提到的先有技术，结合在此作为参考。分离步骤b)可以通过，例如，用可溶解棒酸但与水不溶混的溶剂萃取酸化的发酵肉汤来进行，例如通过直接萃取发酵肉汤，或者去除了发酵肉汤中悬浮的至少部分悬浮固体之后再萃取。固体可以被去除，例如通过絮凝作用，过滤作用(例如通过微量过滤)，或离心。去除固体之前可以向发酵肉汤中加入可与水混溶的溶剂以改善肉汤的过滤性。在酸化和萃取前，含有液体的含水棒酸可以简便地预浓缩到特定浓度范围，例如通过阴离子交换或渗透法。有机溶剂中的棒酸溶液(例如可通过萃取得到的)可以例如反萃取到水中进一步纯化。例如通过离心法可以使水相和有机相的分离变得更为方便。在进一步操作之前，可以将该有机溶剂中的棒酸溶液干燥到特定含水范围。从各种出版物中可更详细地知道利用合适条件进行的分离过程，例如从EP 387178；WO 93／25557；WO 95／11295；WO 95／34194；WO 96／28452；WO 96／22296。步骤b)中所提到的参考文献的内容包括其中提到的先有技术都结合在此作为参考。纯化步骤c)可以，例如，利用色谱法或通过盐的形成，例如通过可以从所用的溶剂中沉淀(例如结晶)出来的棒酸的盐的形成来完成。这样的盐可以是例如棒酸的锂盐(如GB 1543563或GB 1508977中描述的)或者是胺盐。在各种出版物中描述了适合与棒酸形成盐的胺，诸如EP 26044中的叔丁胺；N，N-(二)烷基-亚烷基-二胺，诸如EP 562583中的二异丙基-乙二胺；EP 719778中的N，N，N′，N′-四甲基-乙二胺；例如GB 2264944中的叔辛胺；或者例如WO 93／25557中所述的由下式代表的一类胺 其中R1，R2和R3按照下列方案进行选择ca)R1是任意取代的通式为R-(CHR4)m-的环基，其中m为0或1-5的整数，R为含有3-8个环碳原子的任意取代的脂族烃环系统，R4是氢或烷基，氨基-或羟基取代的烷基；或取代的氨基-取代的烷基；或与上述通式R1相同的基团；R2和R3各自独立地选自与R1可选择的基团相同的基团；或者选自氢；烷基；链烯基；氨基-或羟基-取代的烷基或链烯基；或者取代的氨基-取代的烷基或链烯基；或者cb)R1，R2和R3是相同或不同的，各自独立地选自氢；烷基；链烯基；氨基-或羟基-或烷氧基-取代的烷基或链烯基；或者取代的氨基-取代的烷基或链烯基；或者cc)R1是下列通式代表的任意取代的芳基 其中R4是氢或一个或多个取代基，m是0或1-5的整数，R2和R3各自独立地选自氢；烷基；氨基-或羟基-取代的烷基；或者取代的氨基-取代的烷基；或者与R1可选择的相同通式的基团；或者cd)R1和R2和任选的R3与所示的氮原子一起为任意取代的杂环系统的残基，该杂环系统包括作为环原子的氮原子，并任意地包括一个或多个其他环杂原子；并且，如果R3不是环系统的一部分，则R3独立地选自氢，烷基，氨基-或羟基-取代的烷基或取代的氨基-取代的烷基；或者ce)R1是下列通式代表的基团 其中R4和R5各自独立地为氢；烷基；氨基-取代的烷基；或取代的氨基-取代的烷基；和R2和R3各自独立地选自氢；烷基；氨基-或羟基-取代的烷基；或者取代的氨基-取代的烷基；和m是0或1-5的整数；或者cf)R1和R2之一或两者均为氢，而R3代表氨基酸残基，其中氨基酸的羧基可以是被酯化的或是胺的形式。胺还可以是例如WO 94／22873中所述的，诸如下式代表的胺 其中R6和R7各自为C1-8烷基；C3-8环烷基；或C3-8环烷基-C1-8烷基；任意被一个或多个惰性取代基取代；或者互连起来形成4-7个环原子的环，R8和R9各自为C1-8烷基；C3-8环烷基；或C3-8环烷基-C1-8烷基；任意被一个或多个惰性取代基取代；或者互连起来形成4-7个环原子的环，X是氢或氢桥形成基团，而m’和n’独立地代表0-5的整数。特别要提到的是胺N，N，N′，N′-四甲基-1，2-二氨基乙烷和1，3-双(二甲氨基)-2-丙醇。胺还可以是例如WO 96／20199中所述的，诸如下式代表的胺 其中R10是亚烷基，任意被一个或多个惰性取代基取代；而R11和R12独立地代表氢或烷基，任意被一个或多个惰性取代基取代；或者R11和R12与氮原子一起形成具有4-7个碳原子的杂环，任意被一个或多个惰性取代基取代。胺还可以是例如EP 729961中所述的，诸如下式代表的胺 其中R13和R14各自独立地代表氢原子或药学上可接受的取代基。胺还可以是例如WO 94／21647中所述的，诸如下式代表的胺 其中R15，R16，R17和R18代表氢原子；直链或支链C1-8烷基；芳烷基，其中烷基是甲基或乙基而芳基是苯基，其任意被其中烷基是C1-4烷基的N-烷基或N，N-二烷基取代；或者R15，R16，R17和R18共同独立地代表具有3-6个亚甲基的环亚烷基环，这些基团之一可任意被氧或硫原子取代或被氨基取代；和R19代表氢原子或甲基；和p代表1-3的整数。从各种出版物中可更详细地得知合适条件下的纯化，例如从步骤c)中所提到的参考文献中，它们的内容包括其中提到的先有技术结合在此作为参考。在按照步骤d)中的过程，棒酸可以就这样转化；或者以其不稳定衍生物例如其盐如其锂盐或钠盐的形式；或者以其胺盐的形式。对于盐的形成，胺可以在有机溶剂或溶剂系统中，在溶液中与棒酸接触。方便的是可以使用与从水相中萃取棒酸时所用的相同的溶剂，水相是例如任意预处理过的发酵肉汤。含有棒酸的有机溶液与胺接触之前，该溶液可进行预浓缩。棒酸与胺的接触可以通过任何适宜的方法来完成，例如可以将胺加入到在有机溶剂中的棒酸溶液中，例如通过简单地添加到在溶剂中的棒酸溶液中，或者例如通过将胺混合到在溶剂中的棒酸的溶液流中。预期的棒酸与胺的盐可以从有机溶剂中分离，例如如果盐形成固体(例如如果盐结晶)的话，则通过过滤或离心分离。可以向该含有棒酸的混合物中加入第二种溶剂，该溶剂和该胺可以使棒酸的胺盐沉淀。棒酸的胺盐可以溶剂化物的形式得到，例如丙酮溶剂化物。棒本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：H·瓦格内，
申请(专利权)人：生物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：