杂环稠合的苯甲酰胍,其制备及作为细胞Na+/H+反向运转剂抑制剂的用途制造技术

式Ⅰ环状砜及其生理上可耐受的盐 ＊＊＊ Ⅰ， 其中 Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此独立地为Ｈ，Ａ，ＣＦ↓［３］，ＣＨ↓［２］Ｆ，ＣＨＦ↓［２］，Ｃ↓［２］Ｆ↓［５］，Ｈａｌ，ＯＨ，ＯＡ，ＮＨ↓［２］，ＮＨＡ，ＮＡ↓［２］，ＮＯ↓［２］或ＣＮ， Ｘ为ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］，Ｃ＝Ｚ，Ｏ，Ｓ，ＮＨ，ＮＡ或ＮＲ↑［３］， Ｙ为ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］，Ｃ＝Ｚ，Ｏ，ＮＨ，ＮＡ或ＮＲ↑［３］， Ｚ为Ｏ，Ｓ，ＮＨ，ＮＡ，ＮＯＨ，ＮＯＡ，ＣＨ↓［２］，ＣＨＡ或ＣＡ↓［２］， Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］彼此独立地为Ｈ，Ａ，Ｒ↑［３］，Ｈａｌ，ＯＨ，ＯＡ，ＳＨ，ＳＡ，ＮＨ↓［２］，ＮＨＡ或ＮＡ↓［２］或者 Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］也各自一起为一根键，在每个分子中，最多可能存在一根该种键； Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］一起也为Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｏ或Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－Ｏ， Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］彼此独立地为Ｈ或Ａ， Ａ为１－６个Ｃ原子的烷基 Ｈａｌ为Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ或Ｉ并且 Ｒ↑［３］为未取代的或由Ａ、ＯＡ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＡ、ＮＡ↓［２］、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ和／或ＣＦ↓［３］一、二或三取代的苯基或苄基并且 ｎ为０或１。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,其制备及作为细胞Na的制作方法
本专利技术涉及式Ⅰ的环状砜及其生理上可接受的盐 其中R1和R2彼此独立地为H，A，CF3，CH2F，CHF2，C2F5，Hal，OH，OA，NH2，NHA，NA2，NO2或CN，X为CR4R5，C=Z，O，S，NH，NA或NR3，Y为CR6R7，C=Z，O，NH，NA或NR3，Z为O，S，NH，NA，NOH，NOA，CH2，CHA或CA2，R4，R5，R6和R7彼此独立地为H，A，R3，Hal，OH，OA，SH，SA，NH2，NHA或NA2或者R5和R6或R7和R8也各自一起为一根键，在每个分子中，最多可能存在一根该种键；R4和R5一起也为O-(CH2)2-O或O-(CH2)3-O，R8和R9彼此独立地为H或A，A为1-6个C原子的烷基，Hal为F，Cl，Br或I并且R3为未取代的或由A、OA、NH2、NHA、NA2、F、Cl、Br和／或CF3一、二或三取代的苯基或苄基并且n为0或1。本专利技术的目的是发现新的具有有用特性的化合物，尤其是那些可用于制备药物的化合物。已经发现，式Ⅰ化合物及其生理上可耐受的盐具有有用的药理特性和良好的耐受性。新的化合物是细胞Na+／H+反向转运剂(antiporter)抑制剂，即抑制细胞Na+／H+交换机制的活性化合物(Düsing等，Med．Klin．87，378-384(1992))，因此，该化合物是良好的抗心律失常药并尤其适用于治疗缺氧引起的心律失常。公知的酰基胍类活性化合物是氨氯吡嗪脒。然而，该物质主要表现出降压和利尿(saluretic)作用，这是不需要的，尤其在治疗心律失常中，而该物质的抗心律失常特性仅仅是非常弱的。例如，在DE4404183中描述了苯甲酰基胍。然而，在该现有技术中所描述的化合物在结构上明显不同于本文所要求的那些化合物。本专利技术涉及式Ⅰ化合物及其生理上可耐受的盐。本申请中的本专利技术物质显示出良好的心脏保护作用并因此特别适用于梗塞的治疗、梗塞的预防和用于治疗心绞痛。而且，该物质对抗所有病理性缺氧和局部缺血性损伤，因此可治疗由此引起的原发性或继发性疾病。该活性化合物也非常适用于预防性应用。由于这些物质在病理性缺氧和局部缺血性情形中的保护作用，可进一步在外科手术中用于保护暂时供给不足的器官，在器官移植中用于保护移植器官，在血管成形术或心脏手术中应用，在神经系统的局部缺血中应用，在治疗休克状态中应用和用于预防性治疗原发性高血压。此外，该化合物也可以在由细胞增殖引起的疾病，如动脉硬化、糖尿病晚期并发症、肿瘤病(oncoses)、纤维变性病尤其是肺、肝和肾纤维变性病以及器官肥大和器官增生中用作治疗剂。而且，该物质适用于诊断性应用中，用于识别例如在红细胞、血小板或白细胞中由Na+／H+-反向转运剂活性增加伴发的疾病。该化合物的作用可通过本身已知的方法测定，所述方法如N．Escobales和J．Figueroa在J．Membrane Biol．120，41-49(1991)中或L．Counillon，W．Scholz，H．J．Lang和J．Pouysségur在Mol．Pharmacol，44，1041-1045(1993)中所描述的方法。例如，适宜的试验动物为小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、猴子或猪。因此，该化合物可在人用和兽用药品中用作药学活性化合物。它们可进一步用作中间体来制备其它药学活性化合物。在所描述的式中，A为具有1-6个，优选1、2或3个C原子的支链或非支链烷基，特别优选甲基，除此之外优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，另外优选仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基(3-甲基丁基)，己基或异己基(4-甲基戊基)。优选地，R1为A，尤其为甲基或乙基，或氢。优选地，R2为氢，同时R3优选地为苯基或苄基。优选地，X和Y彼此独立地为-CH2-，-CH(CH3)-，-C(=CH2)-，-C(CH3)2-，-CH(OH)-，-COH(CH3)-，-C(OH)R3-，-C(OCH3)CH3-，-CH(OCH3)-，-C(OCH3)R3-，-CHCl-，-CH(NH2)-，-CH(NA2)-，-CH(CN)-，-CO-，-C(=NOH)-，-C(=NOA)-，-C(O-CH2-CH2-O)-，-S-，-O-，-NH-，-NA-，或者另外也优选X和Y一起为-CH=CH-，-C(CH3)=CH-，-CH=C(CH3)-，=CH-CH2-，=C(CH3)-CH2-或=CH-CH(CH3)-。优选地，R8和R9彼此独立地为H，甲基或乙基。然而，R5和R6或R7和R8也可以各自一起为一根键，但此时每个分子中只可以存在一根该种类型的键。优选地，Hal为F、Cl或Br。通常，所有的基团，如可在分子中出现几次的A可以是相同的或不同的，即彼此独立的。因此，本专利技术尤其涉及这样的式Ⅰ化合物，其中，至少一个上述基团具有一个上述优选的含义。某些优选的化合物可以通过下列式Ⅰa-Ⅰg表示，它们与式Ⅰ是一致的并且其中没有更详细地描述的基团具有式Ⅰ中所描述的含义，但是其中在Ⅰa中，X和Y各为CH2并且n=0；在Ⅰb中，n=0并且X或Y为CH(CH3)并且其它基团为CH2；在Ⅰc中，X和Y一起为-CH=CH-，-CH=C(CH3)-，-C(CH3)=CH-，-CH2-C(=CH2)-，-C(=CH2)-CH2-，-C(CH3)2-CH2-或-CH2-C(CH3)2-并且n=0；在Ⅰd中，Y为CH2并且X为CHOH，C(CH3)OH，CR3OH，CHOCH3，CA(OCH3)，CR3(OCH3)，CHCl，CH(NH2)，CH(NHA)，CH(NA2)，CH(CN)，C=O，C(O-CH2CH2-O)，C(=NOH)或C(=NOA)并且n=0；在Ⅰe中，X=O，n=0并且Y为CH2，CH(CH3)或C(CH3)2；在Ⅰf中，X=NH、NA或NR3，Y为CH2，CH(CH3)或C(CH3)2并且n=0；在Ⅰg中，-(CR8R9)n-Y-X-单元为-CH2-CH=CH-或-CH=CH-CH2-。另外，特别优选的化合物具有上述Ⅰa-Ⅰf中优选的含义，但其中n=1并且优选地，-CR8R9-为CH2，CH(CH3)或C(CH3)2。另外，本专利技术涉及制备权利要求1中式Ⅰ化合物及其盐的方法，其特征在于将式Ⅱ化合物 其中R1，R2，R8，R9，X，Y和n具有前面的含义并且Q为Cl，Br，OA，O-CO-A，O-CO-Ph，OH或其它反应性酯化的OH基或容易亲核取代的离去基团，与胍反应，或者，将与式Ⅰ相符，但含一个或多个可还原基团和／或一个或多个另外的C-C和／或C-N键来代替一个或多个氢原子的化合物用还原剂处理，或者，将与式Ⅰ相符，但含一个或多个可溶剂分解基团来代替一个或多个氢原子的化合物用溶剂分解试剂处理和／或将得到的式Ⅰ的碱通过用酸处理转化为其盐中的一种。另外，可通过本身已知的方法，如文献(例如，在标准著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，IncNew York中；和在上述专利申本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：M·巴姆加斯，R·格里克，KO·明克，N·比尔，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：