＊＊＊ Ⅰ 式Ⅰ化合物（其中的取代基如权利要求书中所定义）是一种具有突出活性的物质，用于生产预防和治疗心血管疾病，尤其是心率失常，用于治疗胃肠道溃疡或用于治疗腹泻的药物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及式Ⅰ化合物、其制备方法及其用途，特别是其作为药物的用途 其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6)、R(7)和R(8)的含义如下文所述。所述化合物对环腺苷酸(cAMP)打开的钾通道或者Iks通道产生影响，并且明显适于用作药物活性化合物，例如用于预防和治疗心血管疾病、特别是心率失常，用于治疗胃肠溃疡或治疗腹泻。近几年来已经对4-酰氨基苯并二氢吡喃类衍生物的药物化学进行了深入研究。该类物质最具有代表性的是式A的cromakalim(J.Chem.Soc.Perlin Trans.1,1991,63-70) Cromakalim以及其他相关的4-酰氨基苯并二氢吡喃类衍生物是对平滑肌器官具有松弛作用的化合物，因此它们适用于通过使血管肌肉松弛从而降低升高的血压，并且适用于通过使呼吸道的平滑肌系统松弛从而治疗气喘。这些制剂通常在细胞水平发挥作用，例如作用于平滑肌细胞，并由此打开特定的ATP-敏感的K+通道。由K+离子外流引起的细胞中负电荷的增加(超极化)通过第二机制对抗细胞内Ca+浓度的增加，从而使细胞活化，因而导致例如肌肉收缩。文献中公开了与式Ⅰ化合物结构类似的所谓吡喃并吡啶类化合物(式B)。但是在此我们着重提及4-酰氨基衍生物，它们同样具有K-ATP通道阻滞性质。本专利技术的式Ⅰ化合物的结构不同于这些酰氨基衍生物，特别是酰氨基被磺酰氨基置换。尽管Cromakalim(式A)和类似的酰氨基化合物用作ATP-敏感的K+通道开启剂，但是具有磺酰氨基结构的本专利技术式Ⅰ化合物却不具有任何打开K+(ATP)通道的作用，而是出人意料地对环腺苷酸(cAMP)打开的、并且与上面提及的K+(ATP)通道根本不同的K+通道显示出强的、特异性的阻滞(关闭)作用。近期的研究表明，结肠组织中的K+(cAMP)通道非常小，甚或与心肌中的IKs通道相同。事实上，本专利技术的式Ⅰ化合物可以对豚鼠心肌细胞中的IKs通道以及非洲蟾蜍卵母细胞中的IsK通道显示出强的阻滞作用。由于这种对K+(cAMP)通道或IKs通道的阻滞作用，本专利技术化合物在活体内显示出具有很高治疗价值的药学作用。本专利技术涉及式Ⅰ化合物及其生理耐受的盐 其中R(1)和R(2)彼此独立为氢、CF3、C2F5、C3F7、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或苯基，它们是未取代的或者被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺酰基的取代基取代；或者R(1)和R(2)一起为具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的亚烷基链；其中亚烷基链上的一个CH2基团可以被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(10)-置换；R(10)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；R(3)是R(12)-CaH2am-；R(12)是氢或具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基、CF3、C2F5或C3F7；a是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；m是0或1；R(13)是氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；或者R(12)和R(13)一起为具有4、5、6、7或8个碳原子亚烷基，其中亚烷基链上的一个CH2基团可以被-O-、--、-CO-或-NR(10)-置换；R(10)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；R(4)是R(14)-CrH2r；r是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；R(14)是氢、具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基、哌啶基、1-吡咯烷基、N-吗啉代、N-甲基哌嗪子基、CF3、C2F5、C3F7、吡啶基、噻吩基、咪唑基或苯基，它们是未取代的或者被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰基和甲磺酰氨基的取代基取代；其中在CrH2r基团中的一个CH2基团可以被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR(11)-、--、或-NR(11)-置换；R(11)是氢或-(CaH2a)-R(10)；其中在CaH2a基团中的一个CH2基团可以被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、NR(10)-或-CONR(10)置换；R(10)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；或者R(3)与R(4)一起为具有3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基，其中在亚烷基链上的一个CH2基团可以被-O-、--、-CO-或-NR(11)-置换；R(11)是氢或-(CaH2a)-R(10)，其中在CaH2a基团中的一个CH2基团可以被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、NR(10)-或-CONR(10)-置换；R(10)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；R(5)和R(6)为-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-,-CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-,-CR(15)=N-CR(17)=N-,-CR(15)=N-N=CR(17)-,-N=CR(16)-CR(17)=N-或-S-CR(15)=CR(16)-；R(15)、R(16)和R(17)彼此独立为氢、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基、CN、CF3、C2F5、C3F7、N3、NO2、-CONR(19)R(21)、-COOR(21)、R(22)-CsH2s-Z-或苯基，它们是未取代的或者被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺酰基的取代基取代；R(19)是氢或具有1、2、或3个碳原子的烷基；R(21)是氢、甲基、乙基、苯基或-CuH2u-NR(19)R(20)；其中苯基是未取代的或者被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺酰基的取代基取代；R(20)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；u是2或3；R(22)是氢、具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基、-COOR(21)、CONR(19)R(21)、噻吩基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哌啶基、1-吡咯烷基、N-吗啉代、N-甲基哌嗪子基、CF3、C2F5、C3F7或苯基，它们是未取代的或者被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺酰基的取代基取代；s是0、1、2、3、4、5或6；Z是--、-CO-、-SO(0、1或2)-NR(11)-、-SO2-O-、-O-、-NR(11)-或--；R(7)是氢、羟基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、具有1、2、3或4个碳原子的酰氧基、Cl、Br、F、具有1、2、3或4个碳原子的烷基；R(8)是氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。优选的式Ⅰ化合物是如下的化合物及其生理耐受的盐，其中R(1)和R(2)彼此独立为氢、CF3、C2F5、C3F7、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或苯基，它们是未取代的或者被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺酰基的取代基取代；或者R(1)和R(2)一起为具有2、3、4、5、6、7、8、9或本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其生理耐受的盐＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ（１）和Ｒ（２）彼此独立为氢、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［２］Ｆ↓［５］、Ｃ↓［３］Ｆ↓［７］、具有１、２、３、４、５或６个碳原子的烷基或苯基，它们是未取代的或者被１或２个选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ 、Ｉ、ＣＦ↓［３］、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺酰基的取代基取代；或者Ｒ（１）和Ｒ（２）一起为具有２、３、４、５、６、７、８、９或１０个碳原子的亚烷基链；其中亚烷基链上的一个ＣＨ↓［２］基团可以被－Ｏ－、－ＣＯ－、－Ｓ－、－ＳＯ －、－ＳＯ↓［２］－或－ＮＲ（１０）－置换；Ｒ（１０）是氢或具有１、２或３个碳原子的烷基；Ｒ（３）是Ｒ（１２）－Ｃ↓［ａ］Ｈ↓［２ａ］［ＮＲ（１３）］↓［ｍ］－；Ｒ（１２）是氢或具有３、４、５、６、７或８个碳原子的环烷基、ＣＦ↓ ↓［３］、Ｃ↓［２］Ｆ↓［５］或Ｃ↓［３］Ｆ↓［７］；ａ是０、１、２、３、４、５、６、７、８、９或１０；ｍ是０或１；Ｒ（１３）是氢或具有１、２、３、４、５或６个碳原子的烷基；或者Ｒ（１２）和Ｒ（１３）一起为具有４、５、６ 、７或８个碳原子亚烷基，其中亚烷基链上的一个ＣＨ↓［２］基团可以被－Ｏ－、－［ＳＯ↓［０、１或２］］－、－ＣＯ－或－ＮＲ（１０）－置换；Ｒ（１０）是氢或具有１、２或３个碳原子的烷基；Ｒ（４）是Ｒ（１４）－Ｃ↓［ｒ］Ｈ↓［２ｒ］； ｒ是０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９或２０；Ｒ（１４）是氢、具有３、４、５、６、７或８个碳原子的环烷基、哌啶基、１－吡咯烷基、Ｎ－吗啉代、Ｎ－甲基哌嗪子基、ＣＦ↓［３ ］、Ｃ↓［２］Ｆ↓［５］、Ｃ↓［３］Ｆ↓［７］、吡啶基、噻吩基、咪唑基或苯基，它们是未取代的或者被１或２个选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ↓［３］、甲基、甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰基和甲磺酰氨基的取代基取代；其中在Ｃ↓［ｒ］Ｈ↓［２ｒ］基 团中的一个ＣＨ↓［２］基团可以被－Ｏ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｏ－、－ＣＯ－ＮＲ（１１）－、－［ＳＯ↓［０、１或２］］－、或－ＮＲ（１１）－置换；Ｒ（１１）是氢或－（Ｃ↓［ａ］Ｈ↓［２ａ］）－Ｒ（１０）；其中 在Ｃ↓［ａ］Ｈ↓［２ａ］基团中的一个ＣＨ↓［２］基团可以被－Ｏ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：U杰拉克，HJ兰，K威德曼，J布兰德尔，
申请(专利权)人：阿文蒂斯药物德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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