降低哺乳动物血糖水平的二肽基肽酶IV效应物的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种方法的用途，其中，通过施用效应物来降低哺乳动物血液中二肽基肽酶（ＤＰ Ⅳ）－以及ＤＰ Ⅳ类似物－酶活性，将导致内源（或者外源施用）的促胰岛素肽（肠促胰岛素）、抑胃多肽１－４２（ＧＩＰ↓［１－４２］）以及高血糖素样肽酰胺－１７－３６（ＧＬＰ－１↓［７－３６］）（或类似地ＧＬＰ－１↓［７－３７］或这些肽的类似物）降解至一个较低的含量。由此这些肽激素或其类似物的浓度降低（导致由ＤＰ Ⅳ和ＤＰⅣ类似物－酶降解）将被减少或者延迟。由于ＤＰ Ⅳ效应物的作用，由内源性或外源性施用可得的肠促胰岛素或其类似物的提高了稳定性改变了内源胰岛素的能力并由此刺激在被处理有机体中碳水物质的代谢。因此被处理有机体血清中血糖水平降低至低于表征高血糖的葡萄糖浓度之下。与在血中长时间高葡萄糖浓度相关的代谢异常例如糖和脂代谢的异常、葡糖尿和严重代谢性酸中毒以及糖尿病得以防止或减轻。本发明专利技术是一种降低高血糖浓度的新方法。它简单，有商业应用前景，并且它适用于治疗尤其是由高于平均血糖水平引起的人疾病的药物中。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种降低血糖浓度的简单的方法，该方法借助对与二肽基肽酶Ⅳ的酶促活性有类似或相同的活性的酶进行抑制的效应物(底物、假底物、抑制剂、结合蛋白、抗体和其类似物)来降低血糖浓度。除了与非特异蛋白酶解的蛋白酶有关以外，导致蛋白质特异性降解的蛋白酶为大家所熟知，这与内源性肽的功能调节(活化、失活或调节)有关。在免疫系统研究和神经肽研究中已经发现了所谓的转化酶、信号肽酶或脑腓肽酶。由于氨基酸脯氨酸在许多肽激素中非常丰富且由此决定这些肽的一定结构性质，因此将脯氨酸特异的肽酶当作一种对信号肽酶的有类似功能的酶讨论[YARON,A.,在生物活性肽的蛋白水解调节中脯氨酸的作用。生物高聚物(1987)26,215；WALTER,R.,SIMMONS，w.H.和YOSHIMOTO,T.,脯氨酸特异性内肽酶和外肽酶，分子细胞生物化学30,111(1980)；VANHOOF,G.,GOOSSENS,F.,DE MEESTER,I.,HENDRIKS,D.和SCHARP S.,脯氨酸基元和它们的生物加工。FASEB期刊9,736(1995)]。由于它的例外结构，在这种肽中脯氨酸决定着它们的构象和稳定性，以阻止由非特异蛋白酶导致的降解。。相对地，对脯氨酸包含的序列(包括HIV-蛋白酶,cyclophylin等等)具有高度特异性能力的酶是药物化学的具有吸引力的靶。尤其是，将后脯氨酸切割的肽酶(如脯氨酰内肽酶(PEP)和二肽基肽酶Ⅳ(DP Ⅳ)的活性)与天然肽底物的生物活性的调节扣它们的由这些酶的选择性切割联系起来。有人指出PEP与记忆和学习有关，并且DPⅣ在免疫应答期间参与信号转导。除它们有突出的相似于高脯氨酸的特异性之外，在这些酶的底物的典型识别区中有能够选择性地识别氨基酸丙氨酸的高选择性。据此，人们认为含丙氨酸的肽在结构上可采用与结构类似的含脯氨酸的肽类似的构象。前不久，含脯氨酸的肽链的这类性质已通过基因点突变(脯氨酸交换丙氨酸)。在由生物活性肽的N端释放高活性二肽的地方，当脯氨酸或丙氨酸是序列中N-末端氨基酸的相邻残基时，血液循环中存在的DP Ⅳ-或DP Ⅳ类似物-的活性(例如胞质DP Ⅱ具有与DP Ⅳ的几乎同样的底物特异性)是高度特异性的。因此，这种酶参与了体内多肽的活性调节[VANHOOF,G.,COOSSENS,F.,DE MEESTER,I.,HENDRIKS,D.和SCHARP S.,脯氨酸基元和它们的生物加工，FASEB期刊9,736(1995)]。糖依赖性胰岛素释放肽抑胃多肽1-42(GIP1-42)和胰高血糖素样肽酰胺-1 7-36(GLP-17-36)-它们是刺激从胰腺(肠促胰岛素)分泌葡萄糖诱导的胰岛素的激素-是DP Ⅳ的底物，因为它们分别在体外和体内从这些肽的N-末端序列释放二肽酪氨酰-丙氨酸和组氨酰-丙氨酸。在哺乳动物中，在实验室条件和病理状态下，在体内降低由DP Ⅳ-或DP Ⅳ类似物-酶活性对这种底物的切割可能用于有效抑制不合乎需要的酶促活性。按照现有技术，通过利用不同的施用形式给患者施用胰岛素(例如从牛或猪胰分离的或者由基因工程获得的材料)来治疗高血糖和与此有关的病因和后遗症。至今已知的以及较现代的治疗方法表现出高耗费以及对患者身体状况的强烈损害。经典的方法(每日进行静脉内胰岛素注射，从三十年代就已经利用)处理急性症状，但是在应用较长时间后将导致血管变形(动脉硬化)和神经性损伤。更现代的方法，如皮下贮存植入物的安装(成功地计量胰岛素释放，取消每日注射)以及在功能紊乱的胰腺或其它器官和组织中植入朗氏细胞完整脉间区(移植)正在试验中。然而，这样的移植昂贵。另外，它们表示出高风险的外科手术排斥反应，并且在采用移植方法时要求进行免疫抑制或者避开免疫应答。。与上述疗法相比，尽可能地口服高效的低分子量酶抑制剂是在处理病理现象时的、一种对于例如侵害性的外科手术方法的非常有效的替代选择方案。这类酶抑制剂找到了在治疗中的用途，以用作抗高血压药物、免疫抑制药物以及抗艾滋病毒剂。通过对分子的稳定性、转录和裂变性质进行化学设计，可以改进它们的功效，并且使它们在有机体之间适应个体的区别。。本专利技术的目的是提供一种降低血糖水平的简单的并且新的方法，其中通过给哺乳动物服用酶的效应物，使所说酶的效应物诱导DP Ⅳ-酶的或者DP Ⅳ类似物-酶的活性降低，这将导致内源的(或外源施用的)促胰岛素肽抑胃多肽1-42(GIP1-42)和胰高血糖素样肽酰胺-1 7-36(GLP-17-36或这些肽的类似物)的降解减少。因此，将阻止或者延迟这些肽激素或它们类似物在浓度上的减少。本专利技术基于这样一个惊人的发现在血液循环中，二肽基肽酶DPⅣ酶的或者DP Ⅳ类似物-酶的活性降低将导致改进的葡萄糖耐受性。我们观察到1．降低二肽基肽酶DP Ⅳ-或DP Ⅳ类似物-酶活性导致葡萄糖刺激的内源释放的或外源施用的肠降血糖素(或其类似物)稳定性相对地提高，因此通过服用DP Ⅳ-或DP Ⅳ类似物-蛋白质的活性抑制效应物，可以控制肠降血糖素在血液中的降解。2．肠降血糖素(或其类似物)的提高了的生物降解稳定性导致胰岛素作用效果改进。3．由降低二肽基肽酶DP Ⅳ-或DP Ⅳ类似物-酶活性引起的肠降血糖素稳定性的升高将导致葡萄糖诱导的胰岛素作用随后改变，且借此导致一种可借助DP Ⅳ效应物控制性调节的血糖水平。因此，本专利技术涉及二肽基肽酶DP Ⅳ-或者DP Ⅳ类似物-酶活性的活性抑制效应物的用途，用于将血糖水平降低至哺乳动物血中表征高血糖水平的葡萄糖浓度之下。本专利技术尤其涉及DP Ⅳ-或DP Ⅳ类似物-酶活性效应物在预防或者减轻哺乳动物代谢中的病理变态如葡糖尿、超脂血症、代谢性酸中毒和糖尿病中的应用。在一个更优选的实施方案中，本专利技术涉及降低哺乳动物血中血糖浓度至表征高血糖水平的葡萄糖浓度之下的方法。其特征在于，给哺乳动物服用治疗有效量的二肽基肽酶DP Ⅳ-或DP Ⅳ类似物-酶活性的效应物。在第二个优选的实施方案中，本专利技术涉及二肽基肽酶DP Ⅳ-或DP Ⅳ类似物-酶活性的活性抑制效应物，它用于降低哺乳动物血中血糖浓度至表征提高血糖葡萄糖浓度之下的方法中。按照本专利技术，施用的DP Ⅳ-和DP Ⅳ类似物-酶的活性抑制效应物作为酶抑制剂、底物、假底物、DP Ⅳ-表达物的抑制剂、结合蛋白或所说的酶蛋白的抗体或者作为这些不同化合物的组合体用于可用作药物的配方复合体中，这些效应物减少在哺乳动物中DP Ⅳ-和DPIV类似物-蛋白质的浓度。按照本专利技术的效应物例如是DP Ⅳ-抑制物如二肽衍生物或如丙氨酰-吡咯烷酰胺(pyrolidid)、异亮氨酰-四氢噻唑之类的二肽模仿物，以及假底物N-结氨酰-脯氨酰，O-苯甲酰羟胺。这些化合物从文献中是已知的，或者可以按照文献所描述的方法进行合成。按照本专利技术的方法是一种降低哺乳动物血液中升高了的血糖浓度的新方法。本方法简单、制药学上有用，并且适用于制备治疗尤其是人类疾病的药物，这些疾病是基于超过正常血糖水平引起的。将效应物以药物制剂形式进行施用，该制剂包含有效成分和常规的、从现有技术已知的载体材料。例如将它们以肠胃外(静脉内，以生理盐溶液)或经肠道(口服，与通常的载体材料形成配方)施用。取决于效应物的内源稳定性和生物利用率，要进行一次或多次本文档来自技高网...

【技术保护点】
二肽基肽酶（ＤＰ Ⅳ）－或ＤＰ Ⅳ类似物－酶活性的效应物的用途，用于降低在哺乳动物血清中的血糖水平至表征高血糖的葡萄糖浓度之下。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：HU德姆思，F罗施，J施密德，RP帕里，CHS麦克恩多什，RA佩德逊，
申请(专利权)人：用于药物研究的生物药品试剂股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]