＊＊＊ （Ⅰ） 提供了一种新颖的苯并噻嗪、９，１０－二氢化吖啶、吖啶酮肟、吖啶酮腙和二苯并二吖庚因衍生物，它们对有组胺、白三烯等参与的疾病有效。由式（Ⅰ）代表的苯并噻嗪、９，１０－二氢化吖啶、吖啶酮肟、吖啶酮腙和二苯并二吖庚因衍生物有效预防或治疗有组胺和白三烯等化学递质参与的疾病，例如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹、枯草热、胃肠过敏和食物过敏。由式（Ⅰ）代表的含氮三环化合物、其水合物或其药学上可接受的盐：（其中Ｄ代表亚烷基等）其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］彼此相同或不同，每个代表氢、羟基、氰基、硝基、可选为取代的氨基甲酰基、卤素、可选为卤代的低级烷基等；Ｚ代表－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－、＝ＮＯ－取代基、－ＮＣ（Ｏ）－或＝ＮＮ－取代基；Ｑ例如代表－ＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２１］（其中Ｒ↑［２０］与Ｒ↑［２１］彼此相同或不同，每个代表氢、可选为卤代的低级烷基、可选为取代的芳基、可选为取代的芳基烷基、可选为取代的杂芳基或可选为取代的杂芳基烷基、或Ｒ↑［２０］与Ｒ↑［２１］可以与它们所键合的氮原子共同构成一个３至８元环）。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
专利技术
技术介绍
领域本专利技术涉及一种可用作药物的含氮三环化合物、含有该化合物的药物及其制备方法。具体来说，本专利技术涉及一种可用作药物的新颖的含氮三环化合物，用于通过有效抑制IgE受体γ与72kDa酪氨酸激酶结合来治疗疾病。现有技术人类支气管哮喘和特应性疾病的发生是非常复杂的活体反应的结果。人们猜想多数这些疾病的致病原因，是抗原抗体反应触发肥大细胞与嗜碱性粒细胞释放的各种化学递质通过收缩支气管平滑肌和肺血管平滑肌等或提高血管通透性，导致活体功能紊乱。已知从肥大细胞与嗜碱性粒细胞释放的化学递质有组胺、白三烯、前列腺素、TNF等。众所周知在上述这些物质中，组胺是与人类过敏性鼻炎与荨麻疹有关的最重要的化学递质。白三烯包括白三烯B4、C4和D4，其与哮喘性痉挛之间的关系已引起人们的关注。迄今为止，预防、减轻或消除过敏性疾病的症状危象的药物开发已着眼于抑制上述化学递质的产生与释放或拮抗其作用上。自1969年以来投放市场的色甘酸钠(IntalTM)是这类药物的一个典型例子。不过，以IntalTM为代表的传统抗过敏药在体外与体内之间存在化学递质释放抑制浓度上的差异。而且，不同患者对这些药物的敏感性也大不相同，药物的作用机制在很多环节上仍是未知的。与过敏性疾病密切相关的肥大细胞与嗜碱性粒细胞在其细胞膜上具有IgE抗体的高度亲和的受体FcεRⅠ。结合于该受体的IgE抗体，与相应的多价抗原生成一个交叉连接，激活了细胞内部的信号传导机制。据认为是由于细胞内部信号传导机制的活化，引起组胺的释放或者是白三烯与前列腺素等前列腺素类物质的生成与释放，引起所谓的过敏性症状的产生。进一步认为，如此产生的TNF与白细胞介素等细胞活素与其他细胞发生相互作用，从而使疾病转为慢性。在这些情况下，本专利技术人把注意力放在非受体型酪氨酸激酶的激活作用上，该激活作用是基于化学递质从肥大细胞或嗜碱性粒细胞中释放的细胞内部信号传导机制的激活作用的早期阶段。已知酪氨酸激酶在结合到IgE受体γ链中的磷酸化酪氨酸活化基元(TAM)区域上时被激活。通过抑制该结合作用，也就抑制了72kDa酪氨酸激酶的活化作用，从而可抑制依赖于IgE抗体的肥大细胞或嗜碱性粒细胞中细胞内部信号传导机制的激活作用。其结果是也能抑制上述化学递质的释放。本专利技术人已经发现，通过使用由下式(Ⅰ)代表的三环化合物、进而完成本专利技术，可达到所需目的。专利技术的公开本专利技术的一个目的是提供了一种新颖的吖啶酮衍生物及其药学上可接受的盐，可有效预防或治疗哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹、枯草热、胃肠过敏、食物过敏等。本专利技术的另一个目的是提供了一种药物，该药物含有该化合物、其水合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。因此，本专利技术涉及一种由下式(Ⅰ)代表的含氮三环化合物、其水合物或其药学上可接受的盐 (其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此相同或不同，每个代表氢、羟基、氰基、硝基、可选为取代的氨基甲酰基、卤素、可选为卤代的低级烷基、可选为取代的环烷基、可选为卤代的低级烷氧基、酰基、可选为保护的羧基、可选为取代的芳基、可选为取代的杂芳基、环烷基烷基、羟基化烷基、烷氧基烷基、可选为保护的羧基烷基、可选为取代的芳基烷基、可选为取代的杂芳基烷基、氰基烷基、酰基烷基、可选为取代的氨基甲酰基烷基、可选为卤代的链烯基、羟基链烯基、烷氧基链烯基、可选为保护的羧基链烯基、可选为取代的芳基链烯基、可选为取代的杂芳基链烯基、氰基链烯基、酰基链烯基、可选为取代的氨基甲酰基链烯基、可选为卤代的炔基、羟基炔基、烷氧基炔基、可选为保护的羧基炔基、可选为取代的芳基炔基、可选为取代的杂芳基炔基、氰基炔基、酰基炔基、可选为取代的氨基甲酰基炔基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、可选为保护的羧基烷氧基、可选为取代的芳基烷氧基、可选为取代的杂芳基烷氧基、-A-NR9R10(其中A代表可选为取代的亚烷基、可选为取代的亚烯基、可选为取代的亚炔基、或单键；R9与R10彼此相同或不同，每个代表氢、可选为卤代的低级烷基、可选为取代的芳基或酰基，或者R9与R10可以与它们所键合的氮原子共同构成一个可选另外具有氮、氧或硫的环)表示的基团、或 (其中B代表可选为取代的亚烷基、可选为取代的亚烯基、可选为取代的亚炔基、或单键；R11代表可选为卤代的低级烷基或可选被低级烷基取代的氨基；x代表一个0至2的整数)表示的基团；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此相邻的两个取代基可以与它们所键合的碳原子共同构成一个可选含有氧、硫或氮的和可选为取代的环；Z代表 (其中y代表一个0至2的整数)、 (其中R12、R13、R14、R15、R16和R17彼此相同或不同，每个代表氢、可选为取代的氨基甲酰基、可选为卤代的低级烷基、可选为取代的环烷基、酰基、可选为卤代的低级烷基磺酰基、可选为取代的芳基磺酰基、可选为保护的羧基、可选为取代的芳基、可选为取代的杂芳基、环烷基烷基、羟基化的烷基、烷氧基烷基、可选为保护的羧基烷基、可选为取代的芳基烷基、可选为取代的杂芳基烷基、氰基烷基、酰基烷基、可选为取代的氨基甲酰基烷基、可选为卤代的链烯基、羟基链烯基、烷氧基链烯基、可选为保护的羧基链烯基、可选为取代的芳基链烯基、可选为取代的杂芳基链烯基、氰基链烯基、酰基链烯基、可选为取代的氨基甲酰基链烯基、可选为卤代的炔基、羟基炔基、烷氧基炔基、可选为保护的羧基炔基、可选为取代的芳基炔基、可选为取代的杂芳基炔基、氰基炔基、酰基炔基、可选为取代的氨基甲酰基炔基、-W-NR18R19(其中W代表可选为支链的亚烷基、可选为支链的亚烯基、可选为支链的亚炔基、或单键；R18与R19彼此相同或不同，每个代表氢、可选为卤代的低级烷基或酰基，或者R18与R19可以与它们所键合的氮原子共同构成一个可选另外含有氮、氧或硫的环)表示的基团)；D代表可选为取代的亚烷基、可选为取代的亚烯基、可选为取代的亚炔基链或 (其中m和l均为一个0至6的整数；环A指的是一个可选为取代的烃环或一个可选为取代的杂环)；Q代表可选为取代的氨基甲酰基、酰基、酰基烷基、可选为保护的羧基、可选为取代的杂芳基、或-NR20R21(其中R20与R21彼此相同或不同，每个代表氢、可选为卤代的低级烷基、可选为卤代的低级烷氧基、羟基化的烷基、烷氧基烷基、可选为取代的芳基、可选为取代的芳基烷基、可选为取代的杂芳基、可选为取代的杂芳基烷基、可选为取代的芳氧基、可选为取代的芳基烷氧基、可选为取代的杂芳氧基、可选为取代的杂芳基烷氧基、可选为保护的羧基烷基、酰基、可选为取代的酰基烷基、可选为取代的酰基氨基、可选为取代的酰基氨基烷基、氰基烷基、可选为取代的氨基甲酰基烷基、可选为取代的氨基烷基、氰基烷基、酰基烷基、环烷基、环烷基烷基或可选被低级烷基取代的脒基，或R20与R21可以与它们所键合的氮原子共同构成一个可选为取代的3至8元环，除了碳以外的成环原子，该环可以具有至少一个选自由氮、硫、氧和-NR22组成的组(其中R22代表氢、可选为卤代的低级烷基、酰基、可选为取代的酰基烷基、可选为取代的芳基、可选为取代的杂芳基、可选为取代的芳基烷基、可选为取代的杂芳基烷基或-S(O)s-(Y)u-R23所示基团(其中本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种由下式（Ⅰ）代表的含氮三环化合物、其水合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］彼此相同或不同，每个代表氢、羟基、氰基、硝基、可选为 取代的氨基甲酰基、卤素、可选为卤代的低级烷基、可选为取代的环烷基、可选为卤代的低级烷氧基、酰基、可选为保护的羧基、可选为取代的芳基、可选为取代的杂芳基、环烷基烷基、羟基化烷基、烷氧基烷基、可选为保护的羧基烷基、可选为取代的芳基烷基、可选为取代的杂芳基烷基、氰基烷基、酰基烷基、可选为取代的氨基甲酰基烷基、可选为卤代的链烯基、羟基链烯基、烷氧基链烯基、可选为保护的羧基链烯基、可选为取代的芳基链烯基、可选为取代的杂芳基链烯基、氰基链烯基、酰基链烯基、可选为取代的氨基甲酰基链烯基、可选为卤代的炔基、羟基炔基、烷氧基炔基、可选为保护的羧基炔基、可选为取代的芳基炔基、可选为取代的杂芳基炔基、氰基炔基、酰基炔基、可选为取代的氨基甲酰基炔基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、可选为保护的羧基烷氧基、可选为取代的芳基烷氧基、可选为取代的杂芳基烷氧基、－Ａ－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］表示的基团－其中Ａ代表可选为取代的亚烷基链、可选为取代的亚烯基链、可选为取代的亚炔基链、或单键；Ｒ↑［９］与Ｒ↑［１０］彼此相同或不同，每个代表氢、可选为卤代的低级烷基、可选为取代的芳基或酰基，或者Ｒ↑［９］与Ｒ↑［１０］可以与它们所键合的氮原子共同构成一个另外可选具有氮、氧或硫的环、或－Ｂ－＊－Ｒ↑［１１］表示的基团－其中Ｂ代表可选为取代的亚烷基链、可选为取代的亚烯基链、可选为取代的亚炔基链、或单键；Ｒ↑［１１］代表可选为 卤代的低级烷基或可选被低级烷基取代的氨基；ｘ代表一个０至２的整数；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］彼此相邻的两个取代基可以与它们所键合的碳原子共同构成一个可选含有氧、硫或氮的 并可选为取代的环；Ｚ代表＊＊＊表示的基团－其中ｙ代表一个０至２的整数、＊＊＊表示的基团－其中Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］和Ｒ↑［１７］彼此相同或不同，每个代表氢、可选为取代的氨基甲 酰基、可选为卤代的低级烷基、可选为取代的环烷基、酰基、可选为卤代的低级烷基磺酰基、可选为取代的芳基磺酰基、可选为保护的羧基、可...
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：宫本光明，吉内达也，佐藤圭三，戒能真人，田中政行，副岛太启，守屋克裕，佐久间义范，山田浩司，原田耕吉，西泽幸夫，小林精一，冲田真，片山幸一，
申请(专利权)人：卫材株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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