作为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的桔皮提取物制造技术

一种用于在哺乳动物中抑制３－羟基－３－甲基戊二酰辅酶Ａ（ＨＭＧ－ＣｏＡ）还原酶活性的药物组合物，其包括有效量之作为活性成分的桔皮提取物以及药物学上可接受的载体。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及抑制哺乳动物中3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶活性的药物组合物，该组合物包括有效量之作为活性成分的桔皮提取物以及药物学上可接受的载体，本专利技术还涉及用于抑制HMG-CoA还原酶活性的食品或饮料组合物，该组合物包含有效量的桔皮提取物。
技术介绍
近些年来，冠状心血管循环疾病，例如动脉粥样硬化和高胆固醇血症，已逐渐成为主要的致死原因。已有报道称，血浆胆固醇浓度增高导致脂肪、巨噬细胞和泡沫细胞沉积在血管壁上，此等沉积则导致斑块形成，并由此引发动脉粥样硬化(Ross,R.,Nature,362,801-809(1993))。降低血浆胆固醇浓度的方法之一是饮食料法，以降低胆固醇和脂质的摄入。另一种方法是降低在肝脏中进行的胆固醇的生物合成速率。已有报道称，高胆固醇血症可通过抑制HMG-CoA还原酶并由此降低胆固醇的生物合成速率来有效地治疗，所述HMG-CoA还原酶介导3,5-二羟基-3-甲基戊酸的合成，该化合物是甾醇或类异戊二烯之生物合成中的中间体(Cardiovascular Pharmacology,William W.Parmley and Kanu Chatterjee Ed.,Wolfe Publishing,pages8.6-8.7,1994)。因此，已进行了许多努力来研制可以抑制HMG-CoA还原酶的药物；其结果是已有几种从Penicillium sp.和Aspergillus sp.得到的化合物进入市场销售。具体而言，Merck Co.,USA研制的Lovastatin和Simvastatin以及Sankyo Co.,Japan研制的Pravastatin已在市场上销售(C.D.R.Dunn,Stroke:Trends,Treatment and Markets,SCRIPT Report,PJB Publications Ltd.,1995)。但是，这些药物非常昂贵，而且已知长期给药会诱发肝脏中肌酸激酶增加的副作用。因此，仍有必要继续研制价格低廉而且无毒性的HMG-CoA还原酶抑制剂。桔皮提取物已被用作助消化的药物。但是，尚没有报道桔皮提取物具有HMG-CoA还原酶抑制剂的活性。专利技术简述因此，本专利技术的目的是提供一种用于抑制哺乳动物中HMG-CoA还原酶活性的药物组合物。本专利技术的另一个目的是提供一种用于抑制哺乳动物中HMG-CoA还原酶活性的食品或饮料组合物。根据本专利技术的一个方面，其提供一种用于抑制哺乳动物中3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶之活性的药物组合物，该组合物包括有效量之作为活性成分的桔皮提取物以及药物学上可接受的载体。专利技术详述本专利技术提供一种用于抑制HMG-CoA还原酶活性的药物组合物，该组合物包括作为活性成分的桔皮提取物以及药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。柑桔属植物可为柑桔、橙、柠檬、葡萄柚和枸桔(Poncirus trifoliata)。桔皮提取物可通过任何常规方法使用醇或水来制备。例如，5-100升醇或水加至1kg干燥桔皮中，然后使混合物在5-80℃(溶剂为醇时)或20-140℃(溶剂为水时)静置10分钟-48小时。该提取过程可重复1-3次。例如通过真空来浓缩所得的提取物，以得到浓缩桔皮提取物。另外，桔皮提取物也可如下制备用氢氧化钙溶液处理桔皮，加入盐酸调节溶液的pH值至4.0-4.5，然后离心所得溶液，得到作为桔皮提取物的沉淀物黄酮类似物(FDA Report No.FDA-8F-82/62,“Evaluation of health aspects of hesperidin,naringin and citrusbiolfavonoide extracts as food ingredient”,Natl.Technical InformationService PB 82-192931(1982))。桔皮提取物在10mg/kg/天或更高的剂量时对HMG-CoA还原酶具有抑制作用，该抑制作用随剂量而增高。而且，尽管有强的效力，但桔皮提取物在鼠实验中几乎没有表现出毒性或促有丝分裂性。更具体而言，当以1000mg/kg的剂量给鼠口服给药时，桔皮提取物没有产生毒性，对于50kg重的人来说，上述剂量相当于口服给药50-100g桔皮提取物/kg体重。另外，桔皮提取物对肝功能没有副作用。可使用上述组合物根据任何常规方法来制备药物制剂。在制备制剂时，活性成分优选与载体混合或用载体稀释，或者包封在胶囊、小药囊或其他容器之形式的载体中。如果载体为稀释剂，其可为固体、半固体或液体物质，作为活性成分的载体、赋形剂或介质。因此，制剂可为片剂、丸剂、粉末、小药囊剂、甘香酒剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂、软和硬明胶胶囊、无菌注射液、无菌包装的粉末等剂型。合适的载体、赋形剂和稀释剂的例子是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。药物制剂可另外包括填料、抗附聚剂、润滑剂、润湿剂、调味剂、乳化剂、防腐剂等。本专利技术的组合物可用任何本领域已知的方法配制成在给药于哺乳动物后快速、持续或延迟释放活性成分的制剂。本专利技术的药物制剂可通过各种途径给药，包括口服、透皮、皮下、静脉和肌肉给药。对于人，桔皮提取物的典型日剂量是约10-500mg/kg体重，优选为20-100mg/kg，而且该剂量可以单剂量或多份剂量给药。但是，实际给药的活性成分的量应根据各种相关因素来确定，所述因素包括待治疗的疾病、所选择的给药途径、每个患者的年龄、性别和体重、以及患者症状的严重程度；因此，上述剂量绝不是用于限制本专利技术的范围。另外，本专利技术的桔皮提取物可掺入在食品或饮料中，用于抑制HMG-CoA还原酶活性。因此，本专利技术还提供用于抑制HMG-CoA还原酶活性的食品或饮料组合物，该组合物包括有效量的桔皮提取物。在此情况下，食品或饮料中的桔皮提取物含量可在0.1-50％之间。如上所述，桔皮提取物可用作有效抑制HMG-CoA还原酶活性的非毒性药物。以下实施例用于进一步阐明本专利技术，而不是限制其范围。另外，以下固体混合物中之固体、液体中之液体、以及液体中之固体的百分比分别是以wt/wt、vol/vol和wt/vol计算，而且所有的反应都是在室温下进行，除非另有说明。实施例1桔皮提取物的制备和分析在室温下干燥桔皮，然后在6.7kg的干燥桔皮中加入80升的95％乙醇。该混合物在室温下静置24小时，然后过滤得到提取液和固体残渣。该固体残渣用相同的方法再被提取一次。合并所得的提取液，使用大容量蒸发器(EYELA旋转真空蒸发器N-11)在减压下浓缩，得到浓缩提取物(d=1.3g/ml)。用DMSO/甲醇混合物(1∶1)稀释该浓缩提取物至浓度为10mg/ml。将100μl所得溶液注入高效液相色谱(HPLC)中，该色谱使用Phenomenex Prodigy柱(5μODS(3)100，4.6×250mm)，所述色谱柱用0.01M磷酸/甲醇(70∶30)混合物预平衡。样品用0.01M磷酸/甲醇(70∶30)混合物以0.6ml/min的流速洗脱5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于在哺乳动物中抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶活性的药物组合物，其包括有效量之作为活性成分的桔皮提取物以及药物学上可接受的载体。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述哺乳动物是人。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述柑桔属植物是柑桔、橙、柠檬、葡萄柚和枸桔。4.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：卜成海，孙光熙，郑泰淑，权柄穆，金永国，崔度一，金成郁，裴基焕，朴镛福，崔明淑，黄仁奎，文锡植，权容国，安贞娥，李恩淑，
申请(专利权)人：韩国科学技术研究院，
类型：发明
国别省市：