一种在体外或体内抑制细胞中核因子ＮＦ－κＢ活化的方法，该方法包括用ＣＡＰＥ处理所述细胞的步骤。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用咖啡酸苯乙酯(CAPE)、CAPE的衍生物、辣椒素(8－甲基－N－香兰基－6－壬烯酰胺)和 ...的制作方法
技术介绍
专利
本专利技术总地涉及核转录因子NF-κB的抑制剂以及这些抑制剂在治疗人体内病理性病征的应用。具体地说，本专利技术涉及用咖啡酸苯乙酯(CAPE)、CAPE的5,6-二羟基双环衍生物、CAPE的2,5-二羟基衍生物、辣椒素(8-甲基-N-香兰基-6-壬烯酰胺(nonenamide))和树脂毒素来抑制核转录因子NF-κB的方法，以及这些抑制剂在治疗病理性病征(如中毒性休克、急性炎症、急性时象反应(phaseresponse)、动脉粥样硬化和癌症)中的应用方法。 相关
描述核转录因子NF-κB是一种对B细胞具有特异性的蛋白质，它与免疫球蛋白轻链κ基因座增强子区域中的特异性DNA序列结合。现已确定，转录因子NF-κB家族成员存在于各种生物体(包括从蝇到哺乳动物)中(参见Nolan等，Curr.Opin.Genet.Dev.2:211-20(1992)；Liou等，Curr.Opin.Genet.Dev.5:477-87(1993)；和Baeuerle和Henkel,Annu.Rev.Immunol.12:141-79(1994))。该转录因子家族各成员间有35至61％的同源性，并且有约300氨基酸的Rel同源结构域。在哺乳动物中，分布最广的κB结合因子是由P50和P65(Rel-A)蛋白组成的异二聚物。该转录因子在各种应答中起主要作用，它通过迅速诱导基因表达来引起宿主防御。特别是，它控制参与肿瘤转移的各种炎性细胞因子、主要的组织适合性复合基因和粘着分子的表达。NF-κB以及依赖于NF-κB的基因的调节异常与各种病理性病征相关，它们包括中毒/脓毒性休克、移植物抗宿主反应、急性炎症、急性时象反应、病毒复制、放射性损伤、动脉粥样硬化和癌症(参见Baeuerle和Henkel,Annu.Rev.Immunol.12:141-79(1994)；和Siebenlist等，Annu.Rev.Cell.Biol.10:405-55(1994))。与其它转录因子不同，NF-κB蛋白被称为IκBa的抑制性亚基束缚在细胞质中呈元活性状态。IκB的磷酸化以及其后的降解使得NF-κB转运到到胞核上。该活化过程由多种因素诱导，如炎性细胞因子(如肿瘤坏死因子(TNF)、淋巴毒素(LT)和白细胞介素(IL)-1)、促细胞有丝分裂剂、细菌产物、蛋白合成抑制剂、氧化应力(H2O2)、紫外光和佛波酯。能下调NF-κB活化作用的试剂可用来治疗这些病理性病征。本专利技术涉及一些这样的试剂。一种试剂是咖啡酸(3,4-二羟基肉桂酸)苯乙酯(CAPE)，它是蜂巢蜡胶中活性成分类黄酮的结构类似物。它具有抗病毒、抗炎和调节免疫的性能，并且表现出能抑制不同类转化细胞的生长(参见Grunberger等，Experientia 44:230-32(1988)；Burke等，J.Med.Chem.38:4171-78(1995)；Su等，Cancer Res.54:1865-70(1994)；Su等，Mol.Carcinog.4:231-42(1991)；Hlandon等，Arzneim.-Forsch./Drug Res.30:1847-48(1980)；和Guarini,L.等，Cell.Mol.Biol.38:513-27(1992))。在转化的细胞中，CAPE改变了氧化还原状态并诱导了细胞程序死亡。而且，已经报道了CAPE有抑制脂质过氧化的作用，具有抗氧化剂活性，并能抑制鸟氨酸脱羧酶、蛋白酪氨酸激酶和脂肪氧化酶的活性。CAPE也能抑制佛波酯诱导H2O2生成和诱发肿瘤增生(参见Bhimani等，Cancer Res.53:4528-33(1993)和Frenkel等，CancerRes.53:1255-61(1993))。本文中公开的另一种这样的下调剂是辣椒素。辣椒素是高香草酸衍生物(8-甲基-N-香兰基-6-壬烯酰胺)，分子量为305.42。它是辣椒属红辣椒中的活性成分，并已用于人体局部治疗束状头痛、带状疱疹和血管舒缩性鼻炎(参见Holzer,P.,Pharmacol.Rev.43:143(1994)；Sicuteri等，Med.Sci.Res.16:1079(1988)；Waston等，Pain 33:333(1988)；Marabini等，Regul.Pept.22:1(1988))。辣椒素能在体外调节细胞的生长、胶原酶的合成以及类风湿性关节炎滑液细胞(synoviocyte)分泌前列腺素(参见Matucci-Cerinic等，Ann.Rheum.Dis.49:598(1990))。辣椒素也具有免疫调节性，这表现为它能调节淋巴细胞的增殖、抗体的产生和嗜中性细胞趋化作用(参见Nilsson等，J.Immunopharmac.10:747(1988)；Nilsson等，J.Immunopharmac.13:21(1991)；和Eglezos等，J.Neuroimmunol.26:131(1990))。这些作用在辣椒素治疗关节炎的应用中起重要作用。另外，辣椒素能诱导线粒体肿胀、抑制NADH氧化酶、诱导转化细胞的细胞程序死亡、刺激腺苷酸环化酶、激活蛋白激酶C、抑制超氧化物阴离子的产生，以及改变细胞的氧化还原状态。辣椒素的各种作用是通过一种与树脂毒素(resiniferatoxin)共享的称为类似香草碱(vanilloid)受体的特异性细胞受体来介导的。与辣椒素一样，树脂毒素是从大戟属植物中获得的生物碱。树脂毒素是辣椒素的结构同系物(见附图说明图1)。树脂毒素在结构上也与佛波酯(佛波醇肉豆寇酸·乙酸酯(phorbol myristate acetate))相似，该佛波酯能与不同的结合部位相互作用并激活蛋白激酶C(参见Szallasi等，Neurosci.30:515(1989)；和Szallasi和Blumberg,Neurosci.30:515(1989))。与树脂毒素不同，辣椒素与佛波醇肉豆寇酸·乙酸酯并不同系，但是它能象树脂毒素一样激活蛋白激酶C，这说明后一活化并不是由于树脂毒素中的类似佛波酯的部分引起的。已经知道，树脂毒素能模拟许多辣椒素的作用。因此，用咖啡酸苯乙酯(CAPE)、CAPE的2,5-二羟基衍生物、CAPE的5,6-二羟基双环衍生物、辣椒素(8-甲基-N-香兰基-6-壬烯酰胺)和树脂毒素来抑制核转录因子NF-κB的方法是已有技术中未知的。抑制NF-κB是治疗由炎性细胞因子、促细胞有丝分裂剂、氧化应力、佛波酯及其它试剂活化NF-κB引起的各种病理性病征中重要的步骤。本专利技术满足了治疗这些病理性病征领域中长期存在的需求和希望。专利技术概述本专利技术的一个目的是提供用各种抑制剂来抑制NF-κB活化的方法。在本专利技术的一个实施例中，提供的抑制剂是咖啡酸苯乙酯(CAPE)。在本专利技术的另一个实施例中，提供的NF-κB的抑制剂是咖啡酸苯乙酯(CPAE)的2,5-二羟基衍生物。在本专利技术的另一个实施例中，提供的NF-κB的抑制剂是咖啡酸苯乙酯(CAPE)的5,6-二羟基双环衍生物。在本专利技术的另一个实施例中，提供的抑制剂是辣椒素(8-甲基-N-香兰本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．一种在体外或体内抑制细胞中核因子NF-κB活化的方法，该方法包括用CAPE处理所述细胞的步骤。2．根据权利要求1所述的方法，其中所述NF-κB的活化由肿瘤坏死因子诱导。3．根据权利要求1所述的方法，其中所述NF-κB的活化由佛波酯诱导。4．根据权利要求1所述的方法，其中所述NF-κB的活化由神经酰胺诱导。5．根据权利要求1所述的方法，其中所述NF-κB的活化由冈田酸诱导。6．根据权利要求1所述的方法，其中所述NF-κB的活化由过氧化氢诱导。7．一种在体外或体内抑制细胞内核因子NF-κB活化的方法，该方法包括用CAPE的2,5-二羟基类似物来处理所述细胞的步骤。8．一种在体外或体内抑制细胞内核因子NF-κB活化的方法，该方法包括用CAPE的5,6-二羟基双环类似物来处理所述细胞的步骤。9．一种在体外或体内抑制细胞内核因子NF-κB活化的方法，该方法包括用8-甲基-N-香兰基-6-壬烯酰胺，即辣椒素，来处理所述细胞的步骤。10．根据权利要求9所述的方法，其中所述NF-κB的活化由肿瘤坏死因子来诱导。11．根据权利要求9所述的方法，其中所述NF-κB的活化由佛波醇肉豆蔻酸·乙酸酯来诱导。12．根据权利要求9所述的方法，其中所述NF-κB的活化由冈田酸来诱导。13．一种在体外或体内抑制细胞内核因子NF-κB活化的方法，该方法包括用树脂毒素来处理所述细胞的步骤。14．一种治疗个体内由核因子NF-κB活化引起的病理性病征的方法，该方法包括向所述个体给予治疗有效量的CAPE的步骤。15．根据权利要求14所述的方法，其中所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·B·阿加尔瓦尔，D·格林贝格尔，
申请(专利权)人：研究发展基金会，
类型：发明
国别省市：
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