可抑制ApoB-分泌物/MTP的酰胺制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物或其立体异构体、可药用盐和水合物。此类化合物是ＡｐｏＢ／ＭＴＰ抑制剂且可用于治疗各种疾病或病症，例如动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症和糖尿病。本发明专利技术化合物也可与其它药物组合使用，所述的其它药物包括胆固醇生物合成的抑制剂和胆固醇吸收抑制剂，尤其是ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂和ＨＭＧ－ＣｏＡ合成酶抑制剂；ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶基因表达抑制剂；ＣＥＴＰ抑制剂；胆汁酸螫合剂；ｆｉｂｒａｔｅｓ；胆固醇吸收抑制剂；ＡＣＡＴ抑制剂，角鲨烯合成酶抑制剂、离子交换树脂、抗氧剂和烟酸。本发明专利技术也涉及可用于制备式（Ⅰ）化合物的中间体和方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类化合物，此化合物是微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)和/或载脂蛋白B(Apo B)分泌物抑制剂，因此可用于预防和治疗动脉粥样硬化及其临床后遗症，用于降低血脂，和用于预防和治疗相关的疾病。本专利技术还涉及包括这些化合物的药物组合物，用所述化合物治疗动脉粥样硬化、肥胖症和相关疾病和/或病症的方法，所述化合物可以单独使用或与其它药物一起使用，所述其它药物包括降脂药。另外，本专利技术还涉及可用于制备本专利技术化合物的方法和中间体。
技术介绍
微粒体甘油三酯转移蛋白可促进甘油三酯、胆固醇酯和磷脂的转运，且已被指是聚集含Apo B的脂蛋白的公认的介质，含Apo B的脂蛋白是对动脉粥样病变的形成有贡献的生物分子。具体地说，人们已经想到，MTP的亚细胞(微粒体部分的腔)和组织分布(肝脏和肠)在聚集血脂蛋白的过程中起作用，因为这些部位是血脂蛋白聚集的地方。MTP可促进甘油三酯在细胞膜之间转运的能力与这种想法是一致的，并且暗示了MTP可促进甘油三酯从其在内质网膜的合成部位到在内质网腔中的新生脂蛋白微粒的转运。抑制MTP和/或抑制Apo B分泌物的化合物因此可用于治疗动脉粥样硬化和相关病症。这样本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物或其立体异构体、可药用盐和水合物：＊＊＊其中Ｇ选自：（ａ）苯基或杂环，其中所述杂环包括总共３－１４个环上原子，其中所述杂环包括总共１－４个环上杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环的单个的环可以独立地为 饱和的、部分饱和的或芳香的环，且其中所述苯基或杂环每一个可任选地有１－４个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）全氟烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）全氟烷氧基、（Ｃ↓［...

【技术特征摘要】
US 1996-11-27 60/032,3071．下式的化合物或其立体异构体、可药用盐和水合物其中G选自(a)苯基或杂环，其中所述杂环包括总共3-14个环上原子，其中所述杂环包括总共1-4个环上杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环的单个的环可以独立地为饱和的、部分饱和的或芳香的环，且其中所述苯基或杂环每一个可任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C10)酰氧基、(C1-C6)酰氨基和(C1-C6)全氟酰氨基；(b)-CH2CN,(c)(d)(C2-C12)烷基或(C2-C12)全氟烷基，其中所述(C2-C12)烷基和(C2-C12)全氟烷基的每一个任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自(1)苯基、卤素、硝基、氰基、羟基、-NR1R2、-OCOR3、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C4)硫代烷氧基或(C1-C4)全氟硫代烷氧基，其中-NR1R2中的R1和R2每一个独立地选自氢、甲酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)全氟酰基、氨基羰基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷氨基磺酰基、二(C1-C4)烷氨基磺酰基、(C1-C4)全氟烷氨基磺酰基、(C1-C4)全氟烷氨基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基和(C1-C4)全氟烷基磺酰基，或其中R1和R2与其连接的氮原子一起形成饱和的、部分饱和的或芳香的杂环，其中所述杂环含总共3-14个环上原子且任选地包括另外的总共1-4个环上杂原子，所述环上杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C10)酰氨基和(C1-C10)酰氧基；其中-OCOR3中的R3选自-NR1R2，苯基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)全氟烷氧基；(2)(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烯基，其中所述(C3-C8)环烷基和(C3-C8)环烯基的每一个可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)全氟酰氨基、(C1-C10)酰氧基；和(3)含总共3-14个环上原子的饱和的、部分饱和的或芳香的杂环，其中所述杂环包括总共1-4个环上杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)全氟酰氨基、(C1-C10)酰氧基；条件是(C2-C12)烷基不包括未被取代的烯丙基；(e)(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烯基，其中所述(C3-C8)环烷基和(C3-C8)环烯基每一个可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)全氟酰氨基、(C1-C10)酰氧基；和(f)-(CH2)nCOR4，其中-(CH2)nCOR4中的R4选自羟基、苯基、-NR1R2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C3-C8)环烷基和(C3-C8)环烯基，其中n是1-4的整数。2．权利要求1的化合物、其立体异构体、可药用盐和水合物，其中G选自(a)苯基或杂环，其中所述杂环包括总共3-7个环上原子，其中所述杂环包括总共1-4个环上杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或芳香的环，且其中所述苯基或杂环的每一个可任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、苯基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)全氟酰氨基、(C1-C10)酰氧基；(b)(C2-C12)烷基，其中所述(C2-C12)烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自(1)苯基、卤素、氰基、羟基、-NR1R2、-OCOR3、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)全氟烷氧基，其中-OCOR3中的R3选自-NR1R2、(C1-C4)烷基和(C1-C4)全氟烷基，(2)(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烯基，其中所述(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烯基的每一个可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氧羰基，和(3)含总共3-6个环上原子的饱和的、部分饱和的或芳香的杂环，其中所述杂环包括总共1-4个环上杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、苯基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)全氟酰氨基、(C1-C10)酰氧基；条件是(C2-C12)烷基不包括未被取代的烯丙基；(c)(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烯基，其中所述(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烯基每一个可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)全氟酰氨基和(C1-C4)烷氧羰基；和(d)-(CH2)nCOR4，其中-(CH2)nCOR4中的R4选自羟基、苯基、-NR1R2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烯基，其中n是1-4的整数。3．权利要求2的化合物、其立体异构体、可药用盐和水合物，其中G是(C2-C12)烷基，其中所述(C2-C12)烷基可任选地被一组基团取代，所述基团选自苯基、卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基或饱和的、部分饱和的或芳香的杂环，所述杂环选自噻吩基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四氢吡喃基、吡啶基和嘧啶基，其中所述杂环中的每一个可任选地有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C4)酰基、(C1-C4)全氟酰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氨基羰基和(C1-C4)...

【专利技术属性】
技术研发人员：G常，GJ夸里齐，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]