5,10-二氢二吡啶并[2,3-b:2,3-e]吡嗪和5,10-二氢二吡啶并[2,3-b:3,2-e]吡嗪化合物,其制备方法及药物组合物技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物，其中Ｘ表示Ｎ、Ｃ或ＣＨ，当Ｘ表示Ｃ或ＣＨ时Ｙ表示Ｎ，或当Ｘ表示Ｎ时Ｙ表示Ｃ或ＣＨ，Ｒ↓［１］表示选择取代的烷基，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］，可相同或不同，表示如说明书定义的Ｚ或Ｗ基团。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的5，10-二氢二吡啶并[2，3-b2，3-e]吡嗪和5，10-二氢二吡啶并[2，3-b3，2-e]吡嗪化合物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。本专利技术的化合物不仅是新的，并且还出人意料地具有此类化合物的有价值的体内体外活性。申请人发现这些新化合物具有抗肿瘤活性，特别适用于治疗癌症。更具体地，本专利技术涉及下述式(I)化合物，它们的异构体以及与药学上可接受的酸或碱的加成盐 其中X 表示氮原子、碳原子或CH基团，Y 当X表示碳原子或CH基团时Y表示氮原子，或当X表示氮原子时Y表示碳原子或CH基团，可以理解的是，当X或Y表示碳原子时，该碳原子可被R2基团取代，R1表示直链或支链的(C1-C6)烷基，(所述烷基可选择性地被一个或多个相同或不同的选自下述的基团所取代卤原子、直链或支链的(C1-C6)烷硫基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、在各种情况下其中的烷基为有1-6个碳原子的直链或支链烷基的一烷基或二烷基氨基、芳基、 羟基、甲酰基、直链或支链的(C1-C6)烷氧羰基和羧基)，可以理解的是，两个R1基团或者定义相同，或者定义不同，R2和R3，可相同或不同，各自独立地表示Z基团，或R2和R3基团之一表示W基团，而另一个R2和R3基团表示Z基团，其中Z和W基团为-Z表示*氢原子，*卤原子，*直链或支链的(C1-C6)烷基，所述烷基可被一个或多个相同或不同的选自下述的基团所取代羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、芳基、氨基(所述氨基可选择性地被一个或二个相同或不同的选自下述的基团所取代直链或支链的(C1-C6)烷基，芳基、其中的烷基部分是直链或支链烷基的芳基-(C1-C6)烷基、其中的烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基的氨基烷基、其中的各个烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基的一烷氨基烷基、其中的各个烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基的二烷氨基烷基、直链或支链的(C1-C6)羟基烷基，和其中的各个烷基部分是1-6个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基烷基)，和甲酰基，*氨基(所述氨基可选择性地被一个或二个相同或不同的选自下述的基团所取代直链或支链的(C1-C6)烷基、芳基、其中的烷基部分是直链或支链烷基的芳基-(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基、其中的烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基的氨基烷基、其中的各个烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基的一烷氨基烷基、其中的各个烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基的二烷氨基烷基、直链或支链的(C1-C6)羟基烷基，和其中的各个烷基部分是1-6个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基烷基)，*硝基，*直链或支链的(C1-C6)烷硫基，*甲酰基，*羟基羰基，*直链或支链的(C1-C6)烷氧羰基，*氨基羰基、其中的烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基的一烷氨基羰基、其中的各个烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基的二烷氨基羰基，-W基团表示直链或支链的(C5-C24)亚烷基链，该链中的一个或多个碳原子选择地被一个或多个相同或不同的、相互独立的选自氧原子、亚氨基、-N(R4)-CO-、-CO-N(R4)-和N(R4)的基团所代替，其中R4基团表示氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基、芳基、或其中的烷基部分是直链或支链烷基的芳基-(C1-C6)烷基，所述的亚烷基链的端基位置被任一下述基团所取代 其中的X、Y和R1如上文定义，以及R2a和R3a表示如上文定义的Z基团。在药学上可接受的酸之中，可提及的非限定性的实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。在药学上可接受的碱之中，可提及的非限定性的实例是氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。术语“芳基”可理解为苯基、萘基、四氢萘基、二氢萘基、茚基或2，3-二氢化茚基基团，所述各基团可选择性地被一个或多个相同或不同的选自下述的基团所取代卤原子、羟基、氰基、硝基、直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的三卤代(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、直链或支链的(C1-C6)酰基、羧基、直链或支链的(C1-C6)烷氧羰基，和氨基(所述氨基可选择性地被一个或二个相同或不同的选自下述基团所取代直链或支链的(C1-C6)烷基、芳基，和其中的烷基部分是直链或支链烷基的芳基-(C1-C6)烷基)。按照本专利技术优选的实施方案，优选的化合物是其中的R2和R3基团是相同和不同，各自独立地表示Z基团的那些化合物。按照本专利技术另一优选的实施方案，优选的化合物是其中的R2和R3基团之一表示Z基团，而另一个R2和R3基团表示W基团的那些化合物。按照本专利技术特别优选的实施方案，优选的本专利技术化合物是其中的R2和R3基团之一表示Z基团，而另一个R2和R3基团表示W1基团的那些化合物，其中W1基团表示直链的(C6-C12)亚烷基链，该链中的二个或三个碳原子被二个或三个相同或不同的N(R4)基团所代替，其中R4基团可以相同或不同，表示氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，所述的亚烷基链的端基位置被下述两个基团之一所取代 其中的R1如通式(I)所定义，以及R2a表示Z基团。按照本专利技术另一优选的实施方案，优选的本专利技术化合物是其中的R2和R3基团之一表示Z基团，而另一个R2和R3基团表示具有下式的W2基团的那些化合物 其中◆R4，可以相同或不同，表示氢原子，或直链或支链的(C1-C6)烷基基团，◆W’2表示直链的(C3-C12)亚烷基链，该链中的一、二或三个碳原子被一、二或三个相同或不同的N(R4)的基团所代替，其中R4基团如上文定义，◆G表示下述基团之一 其中的R1如通式(I)所定义，以及R2a表示Z基团。按照本专利技术优选的实施方案，优选的本专利技术化合物是其中的R2和R3基团之一表示各自为上文定义的W1或W2基团，其中的R1基团表示直链或支链的(C1-C6)烷基，以及R2a表示氢原子，而另一个R2和R3基团表示相应于氢原子的Z基团。本专利技术优选的R1基团是直链或支链的(C1-C6)烷基。在特别有价值的实施方案中，本专利技术优选的化合物是-N1，N2-二[(5，10-二甲基-5，10-二氢二吡啶并[2，3-b3，2-e]吡嗪-2-基)甲基]-1，2-乙二胺，-N1，N3-二[(5，10-二甲基-5，10-二氢二吡啶并[2，3-b3，2-e]吡嗪-2-基)甲基]-1，3-丙二胺，-N1，N4-二[(5，10-二甲基-5，10-二氢二吡啶并[2，3-b3，2-e]吡嗪-2-基)甲基]-1，4-丁二胺，-N1-[(5，10-二甲基-5，10-二氢二吡啶并[2，3-b3，2-e]吡嗪-2-基)甲基]-N3-(3-{[(5，10-二甲基-5，10-二氢二吡啶并[2，3-b3，2-e]吡嗪-2-基)甲基]氨基}丙基)-N3-甲基-1，3-丙二胺，和-N1，N7-二[(5，10-二甲基-5，10-二氢二吡啶并[2，3-b3，2-e]吡嗪-2-基)甲基]-1，7-庚二胺。本专利技术优选化合物的异构体和与药学上可接受的酸或碱所形成的盐是专利技术的必要组成部分。本专利技术还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于用式(II)3-卤代-2-氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述式（Ⅰ）化合物，其异构体和药学上可接受的酸或碱的加成盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｘ 表示氮原子、碳原子或ＣＨ基团，Ｙ 当Ｘ表示碳原子或ＣＨ基团时Ｙ表示氮原子，或当Ｘ表示氮原子时Ｙ表示碳原子或ＣＨ基团，可以理解的是，当Ｘ或Ｙ 表示碳原子时，该碳原子可被Ｒ↓［２］基团取代，Ｒ↓［１］ 表示直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（所述烷基可选择性被一个或多个相同或不同的选自下述的基团所取代：卤原子、直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基、直链或支链的 （Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、在各种情况下其中的烷基为有１－６个碳原子的直链或支链烷基的一烷基或二烷基氨基、芳基、羟基、甲酰基、直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧羰基和羧基），可以理解的是，两个Ｒ↓［１］基团或者定义相同，或 者定义不同，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］，可以相同或不同，各自独立地表示Ｚ基团，或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］基团之一表示Ｗ基团，而另一个Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］基团表示Ｚ基团，其中Ｚ和Ｗ基团为：－Ｚ表示：＊氢原子，＊卤原子， ＊直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，所述烷基可被一个或多个相同或不同的选自下述的基团所取代：羟基、直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、芳基、氨基（所述氨基可选择性被一个或二个相同或不同的选自下述的基团所取代：直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，芳基、其中的烷基部分是直链或支链烷基的芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、其中的烷基是１－６个碳原子的直链或支链烷基的氨基烷基、其中的各个烷基是１－６个碳原子的直链或支链烷基的一烷氨基烷基、其中的各个烷基是１－６个碳原子的直链或支链烷基的二烷氨基烷基、直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）羟基烷基，和其中的各个烷基部分是１－６个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基烷基），和甲酰基，＊氨基（所述氨基可选择性被一个或二个相同或不同的选自下述的基团所 取代：直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、芳基、其中的烷基部分是直链或支链烷基的芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基磺酰基、芳基磺酰基、其中的烷基是１－６个碳原子的直链或支链烷基的氨基烷基、其中的各个烷基是１－６个碳原子的直链或支链烷基的一烷氨基烷基、其中的各个烷基是１－６个碳原子的直链或支链烷基的二烷氨基烷基、...

【技术特征摘要】
FR 1998-6-12 98074471.下述式(I)化合物，其异构体和药学上可接受的酸或碱的加成盐其中X表示氮原子、碳原子或CH基团，Y当X表示碳原子或CH基团时Y表示氮原子，或当X表示氮原子时Y表示碳原子或CH基团，可以理解的是，当X或Y表示碳原子时，该碳原子可被R2基团取代，R1表示直链或支链的(C1-C6)烷基，(所述烷基可选择性被一个或多个相同或不同的选自下述的基团所取代卤原子、直链或支链的(C1-C6)烷硫基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、在各种情况下其中的烷基为有1-6个碳原子的直链或支链烷基的一烷基或二烷基氨基、芳基、羟基、甲酰基、直链或支链的(C1-C6)烷氧羰基和羧基)，可以理解的是，两个R1基团或者定义相同，或者定义不同，R2和R3，可以相同或不同，各自独立地表示Z基团，或R2和R3基团之一表示W基团，而另一个R2和R3基团表示Z基团，其中Z和W基团为-Z表示*氢原子，*卤原子，*直链或支链的(C1-C6)烷基，所述烷基可被一个或多个相同或不同的选自下述的基团所取代羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、芳基、氨基(所述氨基可选择性被一个或二个相同或不同的选自下述的基团所取代直链或支链的(C1-C6)烷基，芳基、其中的烷基部分是直链或支链烷基的芳基-(C1-C6)烷基、其中的烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基的氨基烷基、其中的各个烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基的一烷氨基烷基、其中的各个烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基的二烷氨基烷基、直链或支链的(C1-C6)羟基烷基，和其中的各个烷基部分是1-6个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基烷基)，和甲酰基，*氨基(所述氨基可选择性被一个或二个相同或不同的选自下述的基团所取代直链或支链的(C1-C6)烷基、芳基、其中的烷基部分是直链或支链烷基的芳基-(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基、其中的烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基的氨基烷基、其中的各个烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基的一烷氨基烷基、其中的各个烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基的二烷氨基烷基、直链或支链的(C1-C6)羟基烷基，和其中的各个烷基部分是1-6个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基烷基)，*硝基，*直链或支链的(C1-C6)烷硫基，*甲酰基，*羟基羰基，*直链或支链的(C1-C6)烷氧羰基，*氨基羰基、其中的烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基的一烷氨基羰基、其中的各个烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基的二烷氨基羰基，-W基团表示直链或支链的(C5-C24)亚烷基链，该链中的一个或多个碳原子选择地被一个或多个相同或不同的，相互独立的选自氧原子、亚氨基、-N(R4)-CO-、-CO-N(R4)-和N(R4)的基团所代替，其中R4基团表示氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基、芳基、或其中的烷基部分是直链或支链烷基的芳基-(C1-C6)烷基，所述的亚烷基链的端基位置被任一下述基团所取代其中的X、Y和R1如上文定义，以及R2a和R3a表示如上文定义的Z基团。2.按照权利要求1的式(I)化合物、其异构体和药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于R2和R3基团相同和不同，各自独立地表示Z基团。3.按照权利要求1的式(I)化合物、其异构体和药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于R2和R3基团之一表示Z基团，而另一个R2和R3基团表示W基团。4.按照权利要求1或3任意一项的式(I)化合物、其异构体和药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于R2和R3基团之一表示Z基团，而另一个R2和R3基团表示W1基团，其中W1基团表示直链的(C6-C12)亚烷基链，该链中的二个或三个碳原子被二个或三个相同或不同的N(R4)的基团所代替，其中R4基团表示氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，所述的亚烷基链的端基位置被下述两个基团之一所取代其中的R1如通式(I)所定义，以及R2a表示Z基团。5.按照权利要求1或3任意一项的式(I)化合物、其异构体和药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于R2和R3基团之一表示Z基团，而另一个R2和R3基团表示具有下式的W2基团其中-R4，可以相同或不同，表示氢原子，或直链或支链的(C1-C6)烷基基团，-W’2如表示直链的(C3-C12)亚烷基链，该链中的一、二或三个碳原子被一、二或三个相同或不同的N(R4)的基团所代替，其中R4基团如上文定义，-G表示下述基团之一其中的R1如式(I)所定义，以及R2a表示Z基团。6.按照权利要求4的式(I)化合物、其异构体和药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于-R2和R3基团之一表示W1基团，其中R1基团表示直链或支链的(C1-C6)烷基，和R2a表示氢原子，以及-另一个R2和R3基团表示相应于氢原子的Z基团。7.按照权利要求5的式(I)化合物、其异构体和药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于-R2和R3基团之一表示W2基团，其中R1基团表示直链或支链的(C1-C6)烷基，和R2a表示氢原子，以及-另一个R2和R3基团表示相应于氢原子的Z基团。8.按照权利要求1的式(I)化合物、其异构体和药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征在于R1基团表示直链或支链的(C1-C6)烷基基团。9.按照权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是N1，N2-二[(5，10-二甲基-5，10-二氢二吡啶并[2，3-b3，2-e]吡嗪-2-基)甲基]-1，2-乙二胺，其异构体和药学上可接受的酸或碱的加成盐。10.按照权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是N1，N3-二[(5，10-二甲基-5，10-二氢二吡啶并[2，3-b3，2-e]吡嗪-2-基)甲基]-1，3-丙二胺，其异构体和药学上可接受的酸或碱的加成盐。11.按照权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是N1，N4-二[(5，10-二甲基-5，10-二氢二吡啶并[2，3-b3，2-e]吡嗪-2-基)甲基]-1，4-丁二胺，其异构体和药学上可接受的酸或碱的加成盐。12.按照权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是N1-[(5，10-二甲基-5，10-二氢二吡啶并[2，3-b3，2-e]吡嗪-2-基)甲基]-N3-(3-{[(5，10-二甲基-5，10-二氢二吡啶并[2，3-b3，2-e]吡嗪-2-基)甲基]氨基}丙基)-N3-甲基-1，3-丙二胺，其异构体和药学上可接受的酸或碱的加成盐。13.按照权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是N1，N7-二[(5，10-二甲基-5，10-二氢二吡啶并[2，3-b3，2-e]吡嗪-2-基)甲基]-1，7-庚二胺，其异构体和药学上可接受的酸或碱的加成盐。14.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其特征在于用式(II)的3-卤代-2-氨基吡啶为原料其中的Hal表示卤原子，使式(II)化合物在碱性条件下与式(III)化合物进行反应R’1-Hal (III)其中的Hal表示卤原子，以及R’1基团表示直链或支链的(C1-C6)烷基，该基团可选择性地被选自下述基团取代直链或支链的(C1-C6)烷氧基、在各种情况下烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基的一烷基氨基或二烷基氨基，或芳基基团，反应生成式(IV)化合物其中的Hal和R’1如上文定义，在复合碱的存在下使式(IV)化合物自身缩合，生成式(I/a)化合物，该化合物是式(I)化合物的一种特定形式其中R’1如上文定义，以及X和Y如式(I)所定义，如果需要，使其中R’1表示由直链(C1-C6)烷基构成的R”1基团的式(I/a)化合物进行金属取代反应，使其中间体阴离子与其中的各个烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基的二烷基硫烷基(dialkylsulphidealkyl)卤化物、其中的各个烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基烷基卤化物、卤化物、醛、酮、羧基化合物，或其中的烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基的烷氧羰基化合物进行反应，得到下面的式(I/b)和(I/b’)，和/或(I/c)化合物，产物(I/b’)是反应的联产物其中X、Y和R”1基团如上文定义，R表示氢原子或直链的(C1-C5)烷基，以及E表示卤原子、直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷硫基、甲酰基、被直链或支链的(C1-C6)烷氧基取代的直链或支链(C1-C6)烷基，或是被一个或多个相同或不同的选自下述的基团所取代的直链或支链(C1-C6)烷基芳基、羟基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：P考布里，G古劳迈特，I罗德里古兹，K温特帕斯奎尔，C库姆考布里，S布兰查德，G阿塔西，A皮尔里，B普费夫，P里纳德，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]