＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）杂环化合物及其药学上可接受的盐，其中Ｒ↑［１］代表氢原子或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｙ基团，其中ｍ是０－４的整数且Ｙ代表烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧羰基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、降冰片基或苯基链烯基、或芳基，所述芳基Ｙ可任选一个或一个以上的卤原子取代；Ｒ↑［２］代表芳基该芳基可任选一个或一个以上的卤素原子或烷基、烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷氧基、亚甲二氧基、硝基、二烷基氨基或三氟甲基基团取代；且Ｒ↑［３］代表氢或卤原子或烷基基团，以及它们的制备过程。这些化合物是磷酸二酯酶４抑制剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的对治疗有用的杂环化合物、及制备它们的方法和含有它们的药用组合物。已知磷酸二酯酶4(PDE 4)抑制剂在治疗炎症和变态反应过程如哮喘、非甾体类抗炎药诱导的胃肠道损伤和特异性皮炎中是有用的。EP-A-85840公开了一系列用作抗焦虑药的下式的三唑并2，3-二氮杂萘衍生物 现在我们已发现在上述结构中存在吡啶环以代替苯并环，得到抑制环磷酸二酯酶，尤其是4型环磷酸二酯酶并仅有极小催吐作用(对狗的诱导呕吐作用比环戊苯吡酮低10-100倍)的新化合物。据此，本专利技术提供式(I)杂环化合物及其药学上可接受的盐 其中R1代表氢原子或-(CH2)m-Y基团，其中m是0-4的整数且Y代表烷基、卤代烷基(优选三氟甲基)、烷氧基、烷氧羰基、C3-C7环烷基、降冰片基(优选2-降冰片基)或苯基链烯基，或芳基(优选苯基或吡啶基)其芳基Y可任选被一个或一个以上的卤原子取代；R2代表芳基(优选苯基、萘基或噻吩基)其芳基可任选一个或一个以上的卤原子或烷基、烷氧基、C3-C6环烷氧基、亚甲二氧基、硝基、二烷基氨基或三氟甲基取代；且R3代表氢原子或卤原子(优选氯代)或烷基基团。上述与本专利技术化合物中R1-R3基团相关的烷基、卤代烷基、链烯基、炔基基团和部分，如在烷氧基中，通常是“低级”烷基，即是含有多达6个(特别是多达4个)碳原子，烃链是直链或支链的烷基。烷基或部分的例子有CH3、C2H5、C3H7、i-C3H7、n-C4H9、i-C4H9、异戊基和新戊基。当任一基团，如R1或R2具有手性中心时，式(I)化合物表现出旋光异构性而其异构体包括在本专利技术的范围内。R1的实例优选为上述的烷基，环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基和环戊基甲基。R2的实例有苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基和3-硝基苯基。R3的实例优选在8-或9-位有氢、烷基或氯代。最优选的本专利技术化合物是6-(4-氟代苯基)-3-异丁基-1，2，4-三唑并[4，3-b]吡啶并[3，2-d]哒嗪，3-环丙基甲基-6-(3-硝基苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]吡啶并[3，2-d]哒嗪、3-环丙基-6-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]吡啶并[3，2-d]哒嗪和3-环丁基甲基-6-(3-硝基苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]吡啶并[3，2-d]哒嗪。根据本专利技术的另一个特征，式(I)杂环化合物可由式(II)的相应的肼衍生物 其中R2或R3与上述定义相同，通过与通式(III)的羧酸活性衍生物反应而制备HOOC-R1(III)其中R1与上述定义相同。所述羧酸的活性衍生物可以是，例如，卤化物(优选氯化物)、酸酐或酸酐混合物。该反应优选在在-10℃至+60℃的温度，在有机含氮碱，如三乙胺的存在下，在惰性有机溶剂如二氯甲烷、二噁烷或四氢呋喃中进行。在该反应中，一般首先形成相应的通式(IV)的酰肼 其中R1、R2和R3的定义同上。将该酰肼(IV)的有机溶剂如二噁烷、四氢呋喃、异丙醇或正丁醇的悬液加热，如在溶剂沸点下加热，得到相应的式(I)杂环化合物。式(II)肼衍生物可按如下制备1)使式(V)腙 其中R2和R3的定义同上而R4为烷基，与卤化磷或磷酰卤(优选磷酰氯)反应形成式(VI)的中间体化合物 其中R2和R3的定义同上且X是氯或溴原子；2)使式(VI)化合物与式(VII)的烷基carbazate(优选叔丁基carbazate)反应H2N-NH-COOR5(VII)其中R5是烷基，得到烷氧基羰基肼衍生物(VIII) 其中R2、R3和R5定义同上；和3)用在无水溶剂如乙醇中的氯化氢处理式(VIII)化合物。式(V)腙与卤化磷或磷酰卤的反应用过量试剂在80℃-120℃的温度下进行，然后除去过量试剂并倒入冷水中。以此方法得到式(VI)化合物。式(VI)化合物与式(VII)烷基carbazate得到相应的烷氧羰基肼衍生物(VIII)的反应，优选在有机溶剂如四氢呋喃或二噁烷存在下，于60℃至反应介质沸点的温度下进行。式(VIII)烷氧羰基肼衍生物可以，例如，于室温下，在氯化氢-乙醇饱和溶液中转变为式(II)肼衍生物。式(V)腙衍生物是已知化合物，它可按文献描述的已知方法由相应的2-酰基烟酸制备。测定对豚鼠心脏的环核苷酸磷酸二酯酶的抑制作用采用96孔微量滴定板以Verghese等(Molecular Pharmacology，47，1164-1171(1995))描述的方法进行。自该实验得到的结果见表1。 炎、骨关节炎、骨质疏松症、骨形成失调、肾小球性肾炎、多发性硬化、格雷夫斯氏眼病、重症肌无力、胰岛素依赖性糖尿病、移植排斥反应、胃肠道失调如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病、脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、及皮肤病如特异性皮炎、接触性皮炎、急性皮肌炎和牛皮癣。它们还用于改善脑血管功能以及治疗其它与中枢神经系统相关的疾病如痴呆、阿尔海默氏病、抑郁症和用作酰胺吡咯烷酮类药物。本专利技术化合物当与其它药物如甾体类和免疫抑制剂，例如环胞菌素A、雷帕酶素或T-细胞受体阻断剂联合用药时也是有效的。在此情况下服用本化合物可减少其它药物的剂量，因此防止出现与甾体类和免疫抑制剂相关的不良副作用。对于病原(etiological agents)如抗炎药(甾体类或非甾体类抗炎药)、紧张、氨、乙醇及浓酸诱发的腐蚀和致溃疡作用，本专利技术化合物还在预防和/或治疗给药后显示出阻断作用。它们可单独或与抗酸剂和/或抗分泌剂联合使用以预防和/或治疗胃肠道病症如药物诱发的溃疡、消化性溃疡、幽门螺杆菌(H.Pylori)-相关的溃疡、食管炎和胃-食管反流病。它们还可用于治疗其中如缺氧条件下或自由基过量形成导致细胞或组织损伤的病理状态。此类有益作用的实例是在冠脉阻塞后保护心肌组织，或当本专利技术化合物加入用于贮存移植器官或体液如血液或精子的保存溶液时延长细胞或组织的存活期。它们还有利于组织修复及伤口愈合。本专利技术还提供式(I)杂环化合物以治疗的形式用于人类或动物体的治疗方法，特别是用作PDE 4抑制剂或阻断炎症细胞因子前体如TNFα生成的方法。此外本专利技术提供由至少一种作为活性成分的式(I)杂环化合物、和药学上可接受的载体或稀释剂组成的药用组合物。优选的组合物是适于口服、吸入、直肠内、透皮、鼻腔内、局部或胃肠外给药的形式。与一种或数种活性化合物混合以形成本专利技术组合物的药学上可接受的载体或稀释剂本身是为人们所熟知的，且使用的实际的赋形剂还取决于拟用的该组合物的用药方法。本专利技术组合物优选采用口服给药。经口给药的组合物可采用片剂、胶囊、锭剂或泡腾颗粒剂或液体制剂如酏剂、糖浆剂或悬液，所有剂型中均含有一种或一种以上的本专利技术化合物。可以采用本领域所熟知的方法制备这些制剂，如将式(I)杂环化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。可以用于制备该组合物的稀释剂包括与活性成分相容的那些液体和固体稀释剂、需要时还包括着色剂或矫味剂。片剂或胶囊可方便地含有1-100mg并优选5-50mg的活性成分。这些化合物也可掺入以本领域已知合适的天然或合成的聚合物胞衣的丸剂中，以产生持续释放特性或与聚合物混合形成片剂以产生相同的特性。适于口服的液体组合物可以溶液、悬液或气雾剂的形式使用。溶液可以是水或水-醇溶液与，如，蔗糖或山梨糖醇一起形成本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物和其药学上可接受的盐 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↑［１］代表氢原子或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｙ基团，其中ｍ是０－４的整数且Ｙ代表烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧羰基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、降冰片基或苯基链烯基，或芳基其中芳基Ｙ可任选被一个或一个以上的卤原子取代； Ｒ↑［２］代表芳基，所述芳基可任选一个或一个以上的卤原子或烷基、烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷氧基、亚甲二氧基、硝基、二烷基氨基或三氟甲基取代；且 Ｒ↑［３］代表氢原子或卤原子或烷基基团。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】ES 1997-7-29 97016701.式(I)化合物和其药学上可接受的盐其中R1代表氢原子或-(CH2)m-Y基团，其中m是0-4的整数且Y代表烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧碳基、C3-C7环烷基、降冰片基或苯基链烯基，或芳基其中芳基Y可任选被一个或一个以上的卤原子取代；R2代表芳基，所述芳基可任选一个或一个以上的卤原子或烷基、烷氧基、C3-C6环烷氧基、亚甲二氧基、硝基、二烷基氨基或三氟甲基取代；且R3代表氢原子或卤原子或烷基基团。2.根据权利要求1的化合物，其中烷基、卤代烷基和烷氧基含有多达6个碳原子，烷氧羰基基团含有多达7个碳原子且苯基链烯基含有多达12个碳原子。3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1代表-(CH2)m-Y其中m是0或1且Y代表C1-C6烷基或C3-C7环烷基。4.根据前述权利要求任何一项的化合物，其中R2代表苯基、萘基或噻吩基，所述基团R2可任选被一个或一个以上的卤原子、甲基、甲氧基、环戊氧基、硝基或二甲氨基取代。5.根据权利要求4的化合物，其中的R2代表苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基或3-硝基苯基。6.根据前述权利要求任何一项的化合物，其中R3代表氢原子、C1-C6烷基或氯原子在1，2，4-三唑并[4，3-b]吡啶并[3，2-d]哒嗪碳架的8-或9-位。7.根据权利要求1的化合物，所述化合物为6-(4-氟代苯基)-3-异丁基-1，2，4-三唑并[4，3-b]吡啶并[3，2-d]哒嗪，3-环丙基甲基-6-(3-硝基苯基)-1，2，4-三...
【专利技术属性】
技术研发人员：J格拉西亚费雷尔，MI克雷斯波克雷斯波，A维加诺维罗拉，A费尔南德斯加西亚，
申请(专利权)人：阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]
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