用于治疗自身免疫性疾病的新型雷公藤内酯衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（１）－（３）的新雷公藤内酯衍生物，以及治疗自身免疫性疾病患者的方法，其包括向患者给药有效量的所述新雷公藤内酯衍生物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于治疗自身免疫性疾病的新型雷公藤内酯衍生物的制作方法
技术介绍
自身免疫性疾病和炎性疾病影响超过5千万的美国人。过去10-15年在分子免疫学和细胞免疫学领域中进行的基础性研究的结果表明，诊断、治疗和预防这些基于免疫学的疾病的方法已被永久改变。通过仔细分析免疫系统的每个组成部分，已经或将要阐明那些对于免疫应答的引发和发展来说非常关键的细胞、受体和介体。在主要的组织相容性复合物中编码的蛋白质的晶体学分析、鉴别抗原特异性T细胞受体、以及进一步对复杂的细胞因子网络的基础性了解，都对免疫学中的革命产生了重大的影响。已证明许多免疫抑制剂可用于防止移植排斥反应，并治疗诸如类风湿性关节炎、肾炎、眼色素层炎、甲状腺炎、和胰岛素依赖性糖尿病的早期、全身性红斑狼疮、牛皮癣及炎性肠疾病等的自身免疫性疾病。正常运行的免疫系统涉及以下精确的功能对渗透皮肤和粘膜表面的保护性身体屏蔽的异物(化学和细胞抗原)(移植组织和微生物如细菌、病毒、寄生虫)或新产生的异物(恶性转形)的识别和记忆、产生特异性应答、以及清除。免疫应答的工具由两种主要的淋巴细胞组成，它们是与巨噬细胞合作的B-淋巴细胞(B细胞，主要用于产生攻击侵入微生物的抗体)或T-淋巴细胞(T细胞，主要用于消除已感染或异常的靶细胞)。Roitt，J.Brostoff和D.Male在“免疫学”(第3版，Mosby，1993)(该文献在此并入作为参考)中更为详细地描述了免疫系统中主要过程的阶式反应，并可总结如下。抗原与巨噬细胞和B细胞上的表面抗体相互作用，由此引发应答。巨噬细胞吞噬并处理抗原。被激活的巨噬细胞分泌白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)，并在细胞表面上与主要的抗组织相容性抗原一起表现为经处理的抗原。IL-1和TNF引发许多涉及炎症的过程。同样，IL-1诱发B细胞的增殖以及抗体的合成。但更重要的是，IL-1激活T细胞，其释放一系列的淋巴因子，其中包括白介素-2(IL-2)，并激活T细胞和细胞毒性淋巴细胞的增殖作用。在自身免疫性疾病中，所述系统不能辨别“非自身”抗原和“自身”抗原，并将开始产生自身抗体或自身反应性T细胞，它们则攻击身体的正常器官或组织。在免疫应答的阶式反应中的各环节都可被认为是药理学干涉的潜在部位。例如，促疏水性疏水性皮质类甾醇在免疫应答的第一阶段起作用，与巨噬细胞相互作用，并抑制IL-1的合成和释放。也可鉴别用于治疗自身免疫性疾病的其他免疫抑制剂，例如用于类风湿性关节炎的硫唑嘌呤和氨甲蝶呤，用于免疫源之肾病症的环磷酰胺，以及用于类风湿性关节炎、眼色素层炎、胰岛素依赖性糖尿病的早期、牛皮癣、肾综合症及再生障碍性贫血的环孢菌素。另外，已证实免疫抑制剂可用于预防和治疗有可能在同种移植中发生的器官移植排斥反应。在同种移植中，一个人向遗传上有差异的个体捐献器官，而在异种移植中，是将一个种类的器官移植到另一个种类的个体中。在这些情况下，使用环孢菌素显示出可改善接受器官的人的状况。但是，现有的免疫抑制药物的治疗指数都较窄，没有一种药物是完全有效的，而且它们的使用都受限于严重的毒性。现已确认，雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook F)(其是卫矛科(Celastraceae)中的一种草本植物，主要生长于中国南方)的各种提取物及所述提取物中的组分可用作免疫抑制剂。Zhang等人，Shanghai YikeDaxue Xuebao，13(4)，267(1986)已表征了T.Wilfordii，其包括至少6种不同的二萜醇，其中包括雷公藤羰内酯、雷公藤内酯、雷酚内酯和雷酚酮内酯。更具体而言，P.E.Lipsky等在WO 91/13627(1991.9.19公开)中披露了雷公藤的提取物或提取物成分可用于抑制自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮和牛皮癣。Yang等人，Int.J.Immunopharmac.14，963(1992)和Yang等人，Int.J.Immunopharmac.16，895(1994)报导了雷公藤内酯抑制淋巴细胞增殖和皮肤同种异体移植排斥反应。另外，Jin和Wiedmann在WO 94/26265(1994.11.24公开)中披露了将其中附加有雷公藤成分(纯制的16-羟基雷公藤内酯)的组合物与其它免疫抑制剂如环孢菌素A、FK506、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、雷怕霉素、霉酚酸、或糖皮质激素一起给药。据公开，与单独使用16-羟基雷公藤内酯或其它免疫抑制剂所产生的效果的总和相比，上述组合物可产生更大的免疫抑制活性。这使得在免疫抑制治疗中具有了较大的免疫抑制活性，同时降低了毒性，例如在移植排斥反应和自身免疫性疾病的治疗中。P.E.Lipsky等人在第5,580,562号美国专利(1996.12.3)中公开了一种雷公藤制剂，该制剂具有改进的小鼠LD50、改进的治疗活性毒性指数比、以及与先前制剂相比更低量的雷公藤内酯。专利技术概述本专利技术涉及下式(I)的新化合物及其立体异构体、对映异构体和药物学上可接受的盐 式(I)其中 代表单键或双键；R1和R2各自独立地是H或-OR5；R3是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合适的氨基酸；R4是H或-OH；R5是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合适的氨基酸；n是整数2、3、4、5或6；条件是当R3不是H时R1和R2是H。本专利技术还涉及下式(II)的新化合物及其立体异构体、对映异构体和药物学上可接受的盐 式(II)其中 代表单键或双键；R1和R2各自独立地是H或-OR5；R3是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合适的氨基酸；R4是H或-OH；R5是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合适的氨基酸；n是整数2、3、4、5或6；条件是当R3不是H时R1和R2是H。另外，本专利技术还涉及下式(III)的新化合物及其立体异构体、对映异构体和药物学上可接受的盐 式(III)其中 代表单键或双键；R1和R2各自独立地是H或-OR5R3是H、-C(-O)(CH2)nCO2H或合适的氨基酸；R4是H或-OH；R5是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合适的氨基酸；n是整数2、3、4、5或6条件是当R3不是H时R1和R2是H。本专利技术还进一步提供用于制各式(I)、(II)和(IH)化合物的新中间体。此外，本专利技术提供一种治疗患有自身免疫性疾病之患者的方法，该方法包括向患者给药有效量的式(I)、(II)或(III)化合物。专利技术详细描述术语“立体异构体”是单个分子仅其原子的空间取向不同的所有异构体之总称。它包括几何异构(顺式/反式)、和具有彼此非镜像的一个以上手性中心的化合物的异构体(非对映异构体)。术语“手性中心”是指连接有四个不同基团的碳原子。术语“对映异构体”或“对映体”是指其镜像非重叠并因此具有旋光性的分子，其中对映异构体旋转了一个方向的偏振光平面，而其镜像旋转了相反方向的偏振光平面。术语“外消旋混合物”或“外消旋变体”是指对映异构体相等部分的混合物而且是非旋光性的。如这里所用的，使用前缀(+)和(-)来表示化合物的偏振光平面旋转符号，其中(+)是指化合物为右旋的，而(-)是指化合物为左旋的。对氨基酸来说，可以按照IUPAC-IUB JointCommission on Biochemical Nom本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的化合物及其立体异构体、对映异构体和药物学上可接受的盐： ＊＊＊ 其中＊代表单键或双键； Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地是Ｈ或－ＯＲ↓［５］； Ｒ↓［３］是Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯ↓［２］Ｈ或合适的氨基酸； Ｒ↓［４］是Ｈ或－ＯＨ； Ｒ↓［５］是Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯ↓［２］Ｈ或合适的氨基酸； ｎ是整数２、３、４、５或６； 条件是当Ｒ↓［３］不是Ｈ时Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是Ｈ。

【技术特征摘要】
US 1997-5-23 08/862,4861.一种下式的化合物及其立体异构体、对映异构体和药物学上可接受的盐其中代表单键或双键；R1和R2各自独立地是H或-OR5；R3是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合适的氨基酸；R4是H或-OH；R5是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合适的氨基酸；n是整数2、3、4、5或6；条件是当R3不是H时R1和R2是H。2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是-OR5。3.如权利要求1所述的化合物，其中，R2是-OR5。4.如权利要求2或3所述的化合物，其中，R5是H。5.如权利要求1所述的化合物，其中，R4是-OH。6.如权利要求1所述的化合物，其中，R3是-C(＝O)(CH2)nCO2H。7.如权利要求6所述的化合物，其中，n是整数3。8.如权利要求1所述的化合物，其中，R1和R2都是H。9.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是H，R2是H，R3是H，R4是H而代表双键。10.一种下式的化合物及其立体异构体、对映异构体和药物学上可接受的盐其中代表单键或双键；R1和R2各自独立地是H或-OR5；R3是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合适的氨基酸；R4是H或-OH；R5是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合适的氨基酸；n是整数2、3、4、5或6；条件是当R3不是H时R1和R2是H。11.如权利要求10所述的化合物，其中，R1是-OR5。12.如权利要求10所述的化合物，其中，R2是-OR5。13.如权利要求11或12所述的化合物，其中，R5是H。14.如权利要求10所述的化合物，其中，R4是-OH。15.如权利要求10所述的化合物，其中，R3是-C(＝O)(CH2)nCO2H。16.如权利要求15所述的化合物，其中，n是整数3。17.如权利要求10所述的化合物，其中，R1和R2都是H。18.如权利要求10所述的化合物，其中，R1是H，R2是H，R3是H，R4是H，而代表双键。19.一种下式的化合物及其立体异构体、对映异构体和药物学上可接受的盐其中代表单键或双键；R1和R2各自独立地是H或-OR5；R3是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合适的氨基酸；R4是H或-OH；R5是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合适的氨基酸；n是整数2、3、4、5或6；条件是当R3不是H时R1和R2是H。20.如权利要求19所述的化合物，其中，R1是-OR5。21...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔J荣格，马欣达维克勒马拉特纳，迈克尔亥普尔利，
申请(专利权)人：赫斯特马里昂罗素公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]