用赛菊宁黄质及其类似物抑制和治疗乙型肝炎病毒和黄病毒制造技术

本发明专利技术涉及抗病毒药物赛菊宁黄质及其类似物。可以将这类化合物单独或与其它药物结合用于治疗乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）、丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒。此外，可以将本发明专利技术的化合物用于预防继发于病毒感染的肝细胞癌以及继发于病毒感染的其它感染或疾病情况。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗病毒药物诸如赛菊宁黄质及其类似物化合物。可以将这些化合物单独或与其它药物结合用于治疗如下病毒感染乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒。此外，可以将本专利技术的化合物用于预防继发于病毒感染的肝细胞癌以及继发于病毒感染的其它感染或疾病情况。
技术介绍
乙型肝炎病毒感染是世界范围内的主要健康难题。HBV是急性和慢性形式的肝炎的病原体。全世界中有超过3亿人是慢性HBV携带者。一般来说，人宿主并没有意识到感染且HBV感染导致急性肝炎和肝损伤、腹痛、黄疸和某些酶的血液浓度升高。另外，HBV可形成肝细胞癌且仅次于导致人癌症原因的烟草。还不了解HBV诱发癌症的机理，不过已经推定它可以直接引起肿瘤发展或通过慢性炎症、肝硬变和与感染相关的细胞再生而间接引起肿瘤形成。HBV属于肝DNA病毒科中的肝DNA病毒属。HBV基因组由编码7种病毒蛋白质的约3200个碱基对的环形、部分双链DNA组成。聚合酶基因完全重叠病毒包膜基因PreS1、PreS2和S且部分重叠X和核心基因。HBV的包膜由3种蛋白质及其糖基化衍生物组成。小(S)、中(M)和大(L)3种蛋白质是含有S基因序列的乙型肝炎表面(HBs)蛋白质。其它诸如MHBs这样的蛋白质含有PreS2序列。核心基因含有核壳蛋白(183-185aa)和乙型肝炎核心抗原。前核心区即核心区的上游由编码29个氨基酸的87个核苷酸组成并且与核心区同相位。前核心区的前19个氨基酸作为用于前核心基因产物Hbe抗原的膜转位和最终分泌的信号。然而，DNA病毒HBV需要通过形成(+)链RNA中间体的反转录。反转录酶具有极差的校正能力且这导致核苷酸的错掺比例高；计算提示这种易错复制在每1000-100,000个拷贝的核苷酸中产生一点取代、缺失或插入。另外，在前核心、核心中和在PreS和S中的其它突变也使乙型肝炎病毒在获得药物抗性中产生选择性的优点。迄今为止最佳的保护措施是接种疫苗。已经通过基因工程开发了人血清衍生的疫苗。尽管已经发现疫苗是有效的，但是因限制从慢性携带者中提供人血清和纯化过程长和昂贵而阻碍了疫苗的生产。此外，必须将每批疫苗在黑猩猩中进行试验以便确保安全性。另外，疫苗不能治疗已经感染了病毒的患者。已经进行了很大的努力来开发用于乙型肝炎的临床上有用的疗法，但是它们均只是获得了有限的成功。例如，已经证实干扰素和几种核苷类似物具有相对低的乙型肝炎治愈率且它们通常产生严重的副作用。2’，3’-双脱氧胞苷(ddC)对中枢和外周神经系统具有很高的毒性。发现另一种核苷类似物aa-AMP可短暂地抑制HBV感染，不过，已经证实它仍然具有极高的毒性。环戊基嘌呤衍生物也表现出抗病毒活性。用于制备这类组合物的方法已经公开在美国专利4,999,428和5,015,739号中。另外，Onishi等在美国专利5,777,116号中已经公开了一种制备含有黄嘌呤-9-基的环戊烷衍生物的方法。Schinazi等在美国专利5,684,010号中已经生产了表现出选择性抗乙型肝炎活性的对映体形式的纯β-二氧戊环核苷类。另外，Lin等在美国专利5,830,881号中已经发现了含有具有L-构型而非通常的D-构型的呋喃核糖基部分的某些双脱氧核苷类似物表现出对病毒复制的有效抑制作用。然而，不同于其它核苷类似物，这些类似物已经显示出对宿主细胞诸如动物或人细胞的很低的毒性。在过去，已经将诸如3TC、PCMEA、和PCV这样的抗-HBV核苷类似物用于临床试验。然而，某些HBV感染患者通常经历了用3TC或PCV治疗一段期限后的HBV复发；这种复发的原因是病毒耐受性的出现。另外，例如3TC-抗性HBV对其它抗-HBV核苷类似物也具有交叉抗性。Hostetler在美国专利5,817,638号中已经生产了诸如2’，3’-双脱氧胞苷这样的核苷类似物，它们通过戊糖基的5’磷酸酯与选择的脂类诸如二油酰基磷脂酰胆碱连接。这种亲脂特性在核苷类似物单独应用的范围内产生了优点并且能够将它们引入脂质体的片层结构。这种形式使它们被潜伏了乙型肝炎病毒的肝细胞吸收。Holly等在美国专利5,142,051号、5,641,763号和5,869,467号中已经公开了生产嘧啶和嘌呤碱的N-(2-膦酰基甲氧基乙基)和N-(3-羟基-2-膦酰甲氧基丙基)衍生物的方法。这些化合物还可以包括黄嘌呤-9-基。将这些化合物看作核苷类的无环类似物，其中核苷的糖部分被带有羟基的取代碳链所取代。尽管并没有检测出Holly和其他人开发的化合物可特别地抗乙型肝炎病毒，但是它们已经在体外表现出对其它DNA病毒诸如疱疹病毒的抗病毒活性。表现出抗乙型肝炎病毒活性的其它类似物包括如Kim等在美国专利5,726,174号和5,837,871号中所述的膦酰基甲氧基甲基嘌呤和嘧啶衍生物。另一方面，Chang等在美国专利5,929,038号中已经开发了一种是由属于单萜(monoteropenoid)化合物的母体环烯醚萜苷类生产的环烯醚萜糖苷配基化合物和由药用植物衍生的抗-HBV化合物。除抑制HBV DNA合成外，这些化合物还可防止肝脏受到诸如四氯化碳中毒诱发的肝损伤。在过去，已经将诸如3TC(L(-)SddC)、PCMEA、和PCV这样的抗-HBV核苷类似物用于临床试验。然而，某些HBV感染患者通常经历了用3TC或PCV治疗一段期限后的HBV复发；这种复发的原因是病毒耐受性的出现。另外，例如3TC-抗性HBV对其它抗-HBV核苷类似物也具有交叉抗性。黄病毒属于披膜病毒科的黄病毒属。根据病毒分类学，约有50种病毒，包括丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒。将属于黄病毒属的病毒简称为黄病毒。将属于黄病毒属的病毒简称为黄病毒。黄病毒是感染性疾病的致病因素并且主要出现在东亚、东南亚和南亚以及非洲，不过也在世界其它地方发现了它们。日本脑炎病毒是日本脑炎(JE)的病原体。JE的死亡率相当高且这种疾病可带来严重的后遗症。尽管在日本发现，但是这种疾病已经蔓延至亚洲的其它地方且目前发现主要出现在日本以外、主要在南亚和东南亚。登革病毒是登革热/登革出血热的病原体。登革病毒感染是热带国家、尤其是东南亚和西太平洋国家中的主要社会健康难题，不过在美洲也发现了登革病毒。正如登革病毒通过埃及伊蚊的蚊子传播给人那样，那么并不令人意外的是热带和亚热带国家、特别是东南亚的那些国家非常流行登革病毒。对于公共卫生官员来说主要关心和正在增加的难题是由登革病毒感染所产生的严重并发症的出现。登革出血热(DHF)和休克综合征(DSS)是与预先存在对异源登革病毒血清型的免疫性存在相关的临床结果。登革出血热的最初特征在于持续约3-5天的不严重的发热病。患者在退热期可以恶化成下一步的带有出血紊乱的综合征和通常伴有内部出血和休克的血管通透性增加。自从50年代首先在泰国确认以来，据报导在150万之多的住院儿童中有33,000人死于这种综合征。DHF/DSS由此在南亚持续发生。在许多热带或接近热带的国家包括古巴、缅甸、印度尼西亚、印度、马尔代夫、斯里兰卡和南太平洋岛国中也发现了DHF/DSS。登革热暴发通常与蚊子载体、特别是埃及伊蚊的密度有关。可以将登本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列结构式的纯化合物：＊＊＊其中Ａ是Ｈ、ＯＨ、ＯＲ或与Ｂ形成１，３－二氧戊环基，这样Ａ和Ｂ是Ｏ且通过－ＣＨ↓［２］－基桥连在一起；Ｃ是Ｈ、ＯＨ、ＯＲ或与Ｂ形成１，３－二氧戊环基，这样Ｂ和Ｃ是Ｏ且通过－ＣＨ↓［２］－基桥连在一 起；Ｂ是ＯＨ、ＯＲ或与Ａ或Ｃ形成１，３－二氧戊环基；Ｒ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、苄基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］酰基，优选Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］酰基；Ｄ和Ｅ相同或不同并选自ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＨ↓［２］ＯＲ、Ｃ ＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ↑［－］Ｎａ↑［＋］、ＣＨ↓［２］ＣＯＯＲ↑［１］或酮基（Ｃ＝Ｏ）或－ＣＨ↓［２］－基（亚甲基），条件是当Ｄ或Ｅ是酮基时，Ｄ或Ｅ中的另一个是酮基或亚甲基且Ｄ和Ｅ通过－Ｏ－基连接在一起形成５元内酯环或二羧酸酐环；Ｒ↑ ［１］是Ｃ↓［１］－Ｃ↑［３］烷基；Ｆ和Ｇ是Ｈ或Ｂｒ；Ｉ是Ｈ、ＯＨ、ＯＲ或Ｂｒ且Ｊ和Ｋ相同或不同并选自ＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＨ↓［２］ＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ↑［－］Ｎａ↑［＋］或一起形成１，３－二氧戊环，这样 Ｊ和Ｋ是Ｏ并通过－ＣＨ↓［２］－基（亚甲基）桥连在一起。...

【技术特征摘要】
US 1998-8-25 60/098,0251.下列结构式的纯化合物 其中A是H、OH、OR或与B形成1，3-二氧戊环基，这样A和B是O且通过-CH2-基桥连在一起；C是H、OH、OR或与B形成1，3-二氧戊环基，这样B和C是O且通过-CH2-基桥连在一起；B是OH、OR或与A或C形成1，3-二氧戊环基；R是C1-C3烷基、苄基或C1-C20酰基，优选C1-C20酰基；D和E相同或不同并选自CH3、CH2OH、CH2OR、CHO、COOH、COO-Na+、CH2COOR1或酮基(C＝O)或-CH2-基(亚甲基)，条件是当D或E是酮基时，D或E中的另一个是酮基或亚甲基且D和E通过-O-基连接在一起形成5元内酯环或二羧酸酐环；R1是C1-C3烷基；F和G是H或Br；I是H、OH、OR或Br且J和K相同或不同并选自CH3、CH2OH、CH2OR、CHO、COOH、COO-Na+或一起形成1，3-二氧戊环，这样J和K是O并通过-CH2-基(亚甲基)桥连在一起。2.根据权利要求1结构式I所述的化合物，其中G和F是Br。3.根据权利要求1结构式I所述的化合物，其中C、F、G和I是H；A和B形成1，3-二氧戊环；D是酮基；E是亚甲基且D和E通过-O-连接在一起形成5元内酯环；而J和K一起形成1，3-二氧戊环。4.根据权利要求1结构式I所述的化合物，其中C、F和I是H；G是Br；A和B一起形成1，3-二氧戊环基；J和K一起形成1，3-二氧戊环基且D和E各自为CH2OH基。5.根据权利要求1结构式I所述的化合物，其中C、F、G和I是H；A和B一起形成1，3-二氧戊环基；J和K一起形成1，3-二氧戊环基；D是CH2OH基且E是CH3基。6.根据权利要求1结构式I所述的化合物，其中C、F、G和I是H；A和B一起形成1，3-二氧戊环基；J和K一起形成1，3-二氧戊环基；D是COO-Na+基且E是CH2OH基。7.根据权利要求1结构式I所述的化合物，其中A、F、G和I是H；B和C一起形成1，3-二氧戊环基；D是亚甲基；E是酮基且D和E通过-O-连接在一起形成5元内酯环；而J和K一起形成1，3-二氧戊环基。8.下列结构式的化合物9.一种治疗患者病毒感染的方法，所述的病毒选自乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒，该方法包括对所述患者给予有效量的下列结构式化合物 其中A是H、OH、OR或与B形成1，3-二氧戊环基，这样A和B是O且通过-CH2-基桥连在一起；C是H、OH、OR或与B形成1，3-二氧戊环基，这样B和C是O且通过-CH2-基桥连在一起；B是OH、OR或与A或C形成1，3-二氧戊环基；R是C1-C3烷基、苄基或C1-C20酰基，优选C1-C20酰基；D和E相同或不同并选自CH3、CH2OH、CH2OR、CHO、COOH、COO-Na+、CH2COOR1或酮基(C＝O)或-CH2-基(亚甲基)，条件是当D或E是酮基时，D或E中的另一个是酮基或亚甲基且D和E通过-O-基连接在一起形成5元内酯环或二羧酸酐环；R1是C1-C3烷基；F和G是H或Br；I是H、OH、OR或Br且J和K相同或不同并选自CH3、CH2OH、CH2OR、CHO、COOH、COO-Na+或一起形成1，3-二氧戊环，这样J和K是O并通过-CH2-基(亚甲基)桥连在一起。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的病毒是HBV或黄热病毒且其中所述的化合物是结构式I，其中G和F是Br。11.根据权利要求9所述的方法，其中所述的病毒是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或黄热病毒且其中所述的化合物是结构式I，其中C、F、G和I是H；A和B形成1，3-二氧戊环；D是酮基；E是亚甲基且D和E通过-O-连接在一起形成5元内酯环；而J和K一起形成1，3-二氧戊环。12.根据权利要求9所述的方法，其中所述的病毒是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或黄热病毒且其中所述的化合物是结构式I，其中C、F和I是H；G是Br；A和B一起形成1，3-二氧戊环基；J和K一起形成1，3-二氧戊环基且D和E各自为CH2OH基。13.根据权利要求9所述的方法，其中所述的病毒是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或黄热病毒且其中所述的化合物是结构式I，其中C、F、G和I是H；A和B一起形成1，3-二氧戊环基；J和K一起形成1，3-二氧戊环基；D是CH2OH基且E是CH3基。14.根据权利要求9所述的方法，其中所述的病毒是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或黄热病毒且其中所述的化合物是结构式I，其中C、F、G和I是H；A和B一起形成1，3-二氧戊环基；J和K一起形成1，3-二氧戊环基；D是COO-Na+基且E是CH2OH基。15.根据权利要求9所述的方法，其中所述的病毒是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或黄热病毒且其中所述的化合物是结构式I，其中A、F、G和I是H；B和C一起形成1，3-二氧戊环基；D是亚甲基；E是酮基且D和E通过-O-连接在一起形成5元内酯环；而J和K一起形成1，3-二氧戊环基。16.用于治疗病毒感染的药物组合物，它包括抗病毒有效量的至少一种下列结构式的化合物以及任选药物上可接受的赋形剂、载体或添加剂 其中A是H、OH、OR或与B形成1，3-二氧戊环基，这样A和B是O且通过-CH2-基桥连在一起；C是H、OH、OR或与B形成1，3-二氧戊环基，这样B和C是O且彼此通过-CH2-基桥连在一起；B是OH、OR或与A或C形成1，3-二氧戊环基；R是C1-C3烷基、苄基或C1-C20酰基，优选C1-C20酰基；D和E相同或不同并选自CH3、CH2OH、CH2OR、CHO、COOH、COO-Na+、CH2COOR1或酮基(C＝O)或-CH2-基(亚甲基)，条件是当D或E是酮基时，D或E中的另一个是酮基或亚甲基且D和E通过-O-基连接在一起形成5元内酯环或二羧酸酐环；R1是C1-C3烷基；F和G是H或Br；I是H、OH、OR或Br且J和K相同或不同并选自CH3、CH2OH、CH2OR、CHO、COOH、COO-Na+或一起形成1，3-二氧戊环，这样J和K是O并通过-CH2-基(亚甲基)桥连在一起。17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述的化合物是结构式I，其中G和F是Br。18.根据权利要求16所述的组合物，其中所述的化合物是结构式I，其中C、F、G和I是H；A和B形成1，3-二氧戊环；D是酮基；E是亚甲基且D和E通过-O-连接在一起形成5元内酯环；而J和K一起形成1，3-二氧戊环基。19.根据权利要求16所述的组合物，其中所述的化合物是结构式I，其中C、F和I是H；G是Br；A和B一起形成1，3-二氧戊环基；J和K一起形成1，3-二氧戊环基且D和E各自为CH2O...

【专利技术属性】
技术研发人员：程扬奇，周陈光，傅磊，高叶新，叶淑芳，朱竹良，朱永连，
申请(专利权)人：耶鲁大学，台湾国立大学，扬名国立大学，退伍军人总医院，
类型：发明
国别省市：US[美国]