作为有效的香草类受体激动剂和镇痛药的含有树脂毒素药效基团的香草类类似物,其组合物以及应用制造技术

本发明专利技术涉及含有树脂毒素药效基团的新型香草类类似物，含有这些类似物的药物组合物，以及它们作为香草类受体激动剂和有效镇痛药的应用。本发明专利技术提供了用于治疗急性、慢性、炎性或神经性疼痛或治疗膀胱超敏性的药物组合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有树脂毒素(resiniferatoxin)药效基团的香草类(vanilloid)类似物，含有这些类似物的药物组合物，以及应用这些类似物作为香草类受体激动剂和有效的镇痛药的方法。
技术介绍
具有下文所示结构的辣椒素(CAP)能刺激感觉传入C-纤维，然后使它脱敏。该诱导的脱敏可以用于关节炎、哮喘、过敏反应包括鼻炎、发烧、疼痛、膀胱超敏等。此外，香草类受体(VR)(或者辣椒素受体)为CAP以及相关兴奋化合物的特异性神经元膜识别部位。它几乎都排它地由涉及伤害感受和神经性炎症的初级感觉神经元表达。该受体的功能是用作阳离子选择性离子通道优选钙通道，最近克隆了由CAP和热毒激活的其功能性亚型VR1。由特异性配体引起的脱敏已被认为是减轻神经性病痛和其它病理状态的非常有前景的治疗方法，其中从初级感觉神经元释放神经肽扮演了重要的角色。大多数被开发或用作镇痛药的外源性VR激动剂结构上与CAP(即ZostrixTM，OlvanilTM，SDZ-249482TM，和DA-5018TM)和树脂毒素有关。它们的结构包括通常的香草类环，其对激动剂的活性很重要。但是，最近报道没有香草类部分的化合物如倍半萜类化合物不饱和的二醛或三异戊二烯基酚，也可以激活该受体。尽管受体拮抗剂更少，但也已报道了几种化合物，如竞争CAP结合部位的capsazepine、通道阻滞剂钌红和capsazocaine。从Euphorbia resinifera分离的三环二萜—树脂毒素(RTX)已被认为是超强效CAP类似物。实际上，在背根神经中枢中RTX与CAP结合位点的特异性结合已用标记的[3H]RTX说明。RTX被开发成为用于治疗与糖尿病神经病变有关的泌尿急促失禁和疼痛的超强效感觉神经元脱敏剂。最近，报道了RTX的完全对映受控合成和构象分析。但是，RTX的药效基团还没有被清楚地限定，尽管结构活性研究表明碳环上的C20-高香草酸部分、C3-酮基团和邻酯(ortho-ester)苯基是形成RTX的极高效能的至关重要的结构单元。另一方面，CAP相对于RTX的较低效能可能是合理的，因为缺少这些重要的药效基团中的某些基团，特别是C3-酮基团。美国专利USP 4,939,149公开了脱敏受验动物的方法，它是通过给药治疗有效脱敏量的RTX，用以脱敏动物神经性炎症、化学和热诱导的疼痛、和涉及对CAP敏感的感觉传入通路的反应。尽管已报道了基于CAP和RTX结构的多种香草类激动剂作为潜在的镇痛剂(例如美国专利USP 5,021,450公开了高香草基二萜衍生物如12-脱氧佛波醇、13-乙酸苯酯、20-高香草酯和密执毒素20-高香草酯作为RTX模拟物)，这些类CAP类似物受到其固有的低效性和窄的治疗指数的限制。另一方面，RTX受到可用的自然资源的限制，并且由于其结构的复杂性难于合成获得。本专利技术者已进行了深入的研究，发现了基于香草类受体的新型镇痛剂，它具有比RTX或已知的类RTX或类CAP类似物更简单的结构。因此在其中我们发现了C20-高香草部分、C3-羰基和邻酯苯基部分作为必要识别和结合基团的修饰结构的新化合物，按照受体结合检测和CAP-激活单通道检测显示出有效的香草类激活剂活性。
技术实现思路
本专利技术还提供了含有缓解疼痛有效量的作为活性成分的式(I)化合物，以及药物可接受的载体的药物组合物。本专利技术还提供了该化合物作为药物中的活性成分在用于治疗疼痛或泌尿失禁中的应用。本专利技术还提供了制备式(I)化合物的方法。专利技术详述本专利技术的化合物为下式(I)表示的化合物 其中X为氧或硫原子；A为-NH-CH2-或-CH2-；R1为取代或未取代的C1-4烷基芳基，或下式R4CO-的基团，其中R4为具有1-18个碳原子的烷基，具有2-18个碳原子的烯基，或者具有6-10个碳原子的取代或未取代的芳基；R2为氢原子，具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，具有1-6个碳原子的卤烷基，或卤原子；R3为氨烷基，二酸单酯或α-烷基酸；和星号*表示手性碳原子，以及它们药物可接受的盐。优选的化合物可以由下式(I-a)和(I-b)表示 其中R1、R2和R3具有与上述相同的含义。在一个优选的实施方案中，该化合物具有(I-a)或(I-b)的通式，其中R1为式R4CO-基团，其中R4为具有1-18个碳原子的烷基；R2为具有1-6个碳原子的烷基；R3为-(CH2)nNH2、-CO(-CH2)nCOOH或-(CH2)nCOOH，其中n为1-4的整数。当R1或R4为取代芳基，该取代基可以是一个或多个具有1-4个碳原子的低级烷基或卤素原子。在一个更优选的实施方案中，该化合物具有(I-a)或(I-b)的通式，其中R1为式R4CO-基团，其中R4为具有1-6个碳原子的烷基；R2为具有1-6个碳原子的烷基；R3为-CH2CH2NH2、-COCH2CH2COOH或-CH2COOH。在所有这些情况下，化合物(I)可以是外消旋混合物，或R或S立体异构体。并且，本专利技术包括化合物(I)的药物可接受的盐的形式。本专利技术的化合物可以通过下面反应路线中的方法化学合成，其仅是为了举例说明，而绝不是限制本专利技术。该反应路线显示了用于制备本专利技术有代表性化合物的步骤，其它的化合物也可以通过下列步骤制备，同时适当改变试剂和起始材料(这是本领域普通技术人员所能想到的)。一般合成方法在合成路线1和2中概述了3-酰氧基2-苄基丙基硫脲衍生物(7a-d)的合成。丙二酸二乙酯与各种苄基卤进行单烷基化，然后通过LiAlH4-还原，制备相应的二醇(2a-d)。将2单乙酰化，将余下的醇官能团转化成叠氮化物，然后将乙酰基去保护得到中间体3-叠氮基-2-苄基-1-丙醇(5a-d)。5a-d与多种酰卤进行酰化得到相应的酯6a-d，叠氮基还原，然后与4-甲氧基甲基氧-3-甲氧基苄基异硫氰酸酯缩合，水解得到最终所需的产物7a-d。由式3-苄氧基-2-苄基丙基硫脲衍生物9a，c表示的可选择的醚类似物从5a，c合成，如反应路线2所示。两种手性类似物7a-I从(R)-3-乙酰氧基-2-苄基-1丙醇((R)-3a)(其从外消旋2-苄基-1，3-丙二醇(反应路线3)获得)合成，然后采用与合成7a-I相同的方法。上述硫脲衍生物的O-乙酸类似物(19a，b)的合成如反应路线4所示。通过MOM(甲基甲基醚)基团保护4-羟基-3-甲氧基-苄腈(11)，得到12，12的氰基通过LiAlH4还原成胺，然后通过CBZ基团(氯苄基)保护得到13，13的MOM基团去保护，然后通过溴乙酸甲酯将相应的羟基烷基化，得到15。将15的甲酯水解，CBZ基团去保护得到17。将17的胺与异硫氰酸酯18a，b缩合，分别得到最终所需的产物19a，b。上述硫脲衍生物的O-琥珀酸酯类似物(23a，b)的合成如反应路线5所示。琥珀酸的一苄基酯20用香草类14酰化得到21，21的苄基通过氢化作用去保护，得到22。22的胺与异硫氰酸酯18a，b缩合，分别得到最终所需的产物23a，b。酰胺衍生物的O-氨乙基类似物(28a，b)的合成如反应路线6所示。24的叠氮基还原成胺，其在原位与五氟高香草酸酯(homovanillic pentafluoro)缩合，得到25。25的羟基通过二溴乙烷烷基化得到26，26的溴基然后被本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（Ⅰ）表示的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｘ为氧或硫原子； Ａ为－ＮＨＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］－； Ｒ↓［１］为取代或未取代的Ｃ↓［１－４］烷基芳基，或下式Ｒ↓［４］ＣＯ－的基团，其中Ｒ↓［４］为具有１－１８个碳原子的烷基，具有２－１８个碳原子的烯基，或者具有６－１０个碳原子的取代或未取代的芳基； Ｒ↓［２］为氢原子，具有１－６个碳原子的烷基，具有１－６个碳原子的烷氧基，具有１－６个碳原子的卤代烷基，或卤原子； Ｒ↓［３］为氢原子，具有１－４个碳原子的烷基，氨基烷基，二酸单酯或α－烷基酸； 星号＊表示手性碳原子，以及它们药物可接受的盐。

【技术特征摘要】
KR 1999-2-22 5751/19991.下式(I)表示的化合物 其中X为氧或硫原子；A为-NHCH2-或-CH2-；R1为取代或未取代的C1-4烷基芳基，或下式R4CO-的基团，其中R4为具有1-18个碳原子的烷基，具有2-18个碳原子的烯基，或者具有6-10个碳原子的取代或未取代的芳基；R2为氢原子，具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，具有1-6个碳原子的卤代烷基，或卤原子；R3为氢原子，具有1-4个碳原子的烷基，氨基烷基，二酸单酯或α-烷基酸；星号*表示手性碳原子，以及它们药物可接受的盐。2.按照权利要求1的化合物，其中R1为苄基或式R4CO-基团，其中R4为具有1-18个碳原子的烷基，苯基，或被一个或多个C1-4烷基基团取代的苯基；R2为氢原子，具有1-4个碳原子的烷基，具有1-4个碳原子的烷氧基，具有1-4个碳原子的卤代烷基，或卤原子；以及R3为氢原子，具有14个碳原子的烷基、-(CH2)nNH2-、-CO(CH2)nCO2H或-(CH2)nCO2H(其中n为1或2)。3.按照权利要求1的化合物，其中X为氧原子，A为-CH2-。4.按照权利要求1的化合物，其中X为硫原子，A为-NHCH2-。5.按照权利要求1的化合物，其中R3为氢原子、甲氧基甲基、-CH2CH2NH2、-COCH2CH2CO2H或-CH2CO2H。6.按照权利要求1的化合物，其中R2选自氢原子，叔丁基，3，4-(二甲基)和氯原子。7....

【专利技术属性】
技术研发人员：李智雨，吴禹泽，朴永镐，徐永钜，朴亨根，金煕斗，
申请(专利权)人：株式会社太平洋，数字生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]