降脂剂的组合物制造技术

本发明专利技术有关新颖的降脂剂的组合物，其可用于患高血脂症、肥胖症或动脉硬化症的哺乳动物，其中可一天给予一次单一此等剂型，并可由该哺乳动物在一天中任何时间服药，不受进食情形影响。此等新颖组合物包含由降脂剂及适当的水溶性聚合物的混合物熔融挤压，随后碾磨该熔融挤压的混合物而形成的颗粒。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术有关新颖的降脂剂的医药组合物，其可用于患高血脂症、肥胖症或动脉硬化症的哺乳动物，其中可一天给一次单一此种剂型。此等新颖组合物包含新专利技术的粒子，其制法为将包含降脂剂与适当的水溶性聚合物的混合物进行熔融挤压，随后碾磨该熔融挤压的混合物。本专利技术提供先前曾揭示于WO-96/13499的如下式降脂剂的粒子； 其N-氧化物、一种或多种立体化学异构型、及医药上可接受的酸加成盐，其中A与B共同形成如下式二价基-N＝CH-(a)，-CH＝CH-(d)，-CH＝N-(b)，-C(＝O)-CH2- (e)，-CH2-CH2-(c)，-CH2-C(＝O)- (f)，其中式(a)与(b)二价基中的氢原子可被C1-6烷基置换；且其中式(c)、(d)、(e)、(f)二价基中一个或二个氢原子可被C1-6烷基置换；R1为氢、C1-6烷基或卤素；R2为氢或卤素；R3为氢；C1-8烷基；C3-6环烷基；或经羟基、氧、C3-6环烷基或芳基取代的C1-8烷基；Het为选自下列的杂环吡啶；经一或二个选自下列的取代基取代的吡啶C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基或芳基；嘧啶；经一或二个选自下列的取代基取代的嘧啶C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基或芳基；四唑；经C1-6烷基或芳基取代的四唑；三唑；经一或二个选自下列的取代基取代的三唑C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基；噻二唑；经一或二个选自下列的取代基取代的噻二唑C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基；经一或二个选自下列的取代基取代的噁二唑C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基；咪唑；经一或二个选自下列的取代基取代的咪唑C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤甲基、胺基、单-或二(C1-6烷基)氨基；噻唑；经一或二个选自下列的取代基取代的噻唑C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基；噁唑；经一或二个选自下列的取代基取代的噁唑C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基；且芳基为苯基或经C1-6烷基或卤素取代的苯基。式(I)化合物及其盐的水溶解度非常有限，当呈结晶型时，很难溶于水。为了确使式(I)化合物具有充份生物可利用性，可在溶解剂(如环糊精衍生物，例如2-羟丙基-β-环糊精)的存在下溶于水中。本专利技术提供一种不需要使用溶解剂仍具有充份生物可利用性的另一种剂型。在上述定义的(I)化合物中，杂环基“Het”利用碳原子与硫原子键结。上述定义中采用的卤素通指氟、氯、溴及碘；C1-6烷基指含有1至6个碳原子的直键与分支链饱和烃基，如例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、1-甲基乙基、2-甲基丙基，等等；C1-8烷基指C1-6烷基及其含7或8个碳原子的较高碳数同系物，如，例如庚基或辛基，及其分支异构物。C3-6环烷基指含有3至6个碳原子的饱和环状烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。Het特定言之可为下式自由基 其中R4为氢或C1-6烷基；R5与R6为氢、C1-6烷基或氨基；R7为氢或C1-6烷基；各R8分别为氢或C1-6烷基；各R9分别为氢、C1-6烷基、三氟甲基、氨基或羟基；R10与R11分别为氢或C1-6烷基；R13为氢或C1-6烷基；R14为氢、C1-6烷基或羟基；R15为氢或C1-6烷基。上述医药上可接受的酸加成盐包括式(I)化合物可形成的具医疗活性的无毒性酸加成盐。后者的合宜制法为以此等适当酸处理碱型。适当酸包括例如无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸，磷酸及类似酸类；或有机酸如，例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己胺磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸及类似酸类。上文采用“加成盐”一词亦包括式(I)化合物及其盐可形成的溶剂化物。此等溶剂化物为例如水合物、醇盐，等等。反之，该盐型可经碱处理，转化成游离碱型。上文采用的“立体化学异构型”一词指式(I)化合物可能出现的所有可能立体异构物，因此亦包括所有对映异构物、对映异构物混合物及非对映异构物混合物。除非另有说明或指示，否则化合物的化学式代表所有可能立体化学异构型的混合物，该混合物包含该基本分子结构的所有非对映异构物及对映异构物。此点同样适用于本文说明用于制备式(I)终产物的中间物。式(I)化合物的纯对映异构型的定义为实质上不含该化合物的相同基本分子结构的其他对映异构型或非对映异构物。不对称中心具有R-或S-构型。本文中“顺式”及“反式”一词的用法根据化学文摘(Chemical Abstracts)命名法，且指取代基于环部份上的位置，更特定言之指于式(I)化合物中二氧戊环上的位置。后项情形下，当建立顺式或反式构型时，则考虑位于二氧戊环的环中2-位置碳原子的最高优先取代基及位于二氧戊环的环中4-位置碳原子的最高优先取代基(取代基的优先顺序根据卡恩·英格-普利格顺序规则(Caln-Ingald-Prelog sequence rules)决定)。当该二个最高优先的取代基位在环的同一侧时，则该构型为“顺式”，反之则为“反式”。以式(I)中位于二氧戊环部份的2-位置的产生立体性的碳原子具有S-构型的化合物特别优选。式(I)化合物亦可呈其互变异构物。例如杂环如，例如经羟基、氨基或C1-6烷氨基取代的吡啶、嘧啶、三唑、噻二唑、噁二唑、咪唑、噻唑及噁唑可呈其互变异构型。此等型式虽然无法在上述化学式中指明，但仍包括在本专利技术范围内。式(I)化合物的N-氧化物型包括那些式(I)中一个或数个氮原子氧化成所谓的“N-氧化物”的化合物，特定言之那些式中一个或多个六氢吡嗪-氮为N-氧化型的N-氧化物。值得注意的化合物为那些式(I)中R1为氯或氟(尤指氯)的化合物。亦值得注意的化合物为那些式(I)中R1为C1-6烷基(尤指甲基)的化合物。其他值得注意的化合物为那些式(I)中R2为氢、氯、或氟(以氢较佳)的化合物。另一组值得注意的式(I)化合物为那些式中二价基-A-B-为-CH＝CH-、-N＝CH-或-CH＝N-(尤指-CH＝N-或-N＝CH-)的化合物。该二价基中，氢原子可被C1-6烷基(尤指甲基)置换。一组特别化合物包括那些式中R3为C1-8烷基或C3-6环烷基，以丁基、戊基或环戊基较佳的化合物。一组较佳式(I)化合物包括那些式中Het为三唑、经取代的三唑、咪唑、取代的咪唑、噻唑或经取代的噻唑的化合物。更佳的式(I)化合物为那些有益或特别的化合物，其中Het为2-噻唑基、4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基、4H-1，2，4-三唑-3-基、2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基或2H-1，2，4-三唑-3-基的化合物。最佳化合物为顺-4-[4-〔4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-六氢吡嗪基〕苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种粒子，其由包含下列物质的固体分散体组成：（ａ）如下式的降脂剂＊＊＊ （Ⅰ）其Ｎ－氧化物、其立体化学异构型、二种或多种此等型式的混合物、或其医药上可接受的酸加成盐，其中Ａ与Ｂ共同形成如下式二价基：－Ｎ＝ＣＨ－ （ａ）， －ＣＨ＝Ｎ－ （ｂ），－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ （ｃ），－ＣＨ＝ＣＨ－ （ｄ），－ＣＨ↓［２］－ （ｅ），－ＣＨ↓［２］－Ｃ（＝Ｏ）－ （ｆ），其中式（ａ）与（ｂ）二价基中的氢原子可被Ｃ↓［１－６］烷基置换，且 其中式（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）二价基中一个或二个氢原子可被Ｃ↓［１－６］烷基置换；Ｒ↑［１］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或卤素；Ｒ↑［２］为氢或卤素；Ｒ↑［３］为氢；Ｃ↓［１－８］烷基；Ｃ↓［３－６］环烷基；或经羟基、氧、Ｃ↓ ［３－６］环烷基或芳基取代的Ｃ↓［１－８］烷基；Ｈｅｔ为选自下列的杂环；吡啶；经一或二个选自下列的取代基取代的吡啶：Ｃ↓［１－６］烷基、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三卤甲基、氨基、单－或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基或芳基；嘧啶；经一或二 个选自下列的取代基取代的嘧啶：Ｃ↓［１－６］烷基、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三卤甲基、氨基、单－或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基或芳基；四唑；经Ｃ↓［１－６］烷基或芳基取代的四唑；三唑；经一或二个选自下列的取代基取代的三唑：Ｃ↓［１－６］烷基、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三卤甲基、氨基、单－或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基；噻二唑；经一或二个选自下列的取代基取代的噻二唑：Ｃ↓［１－６］烷基、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三卤甲基、氨基、单－或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基；经一或二个选自下列的取代基取代的＊二唑；Ｃ↓［１－６］烷基、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三卤甲基、氨基、单－或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基；咪唑；经一或二个选自下列的取代基取代的咪唑：Ｃ↓［１－６］烷基、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三卤甲基、氨基、单－或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基；噻唑；经一或二个选自下列的取代基取代的噻唑：Ｃ↓［１－６］烷基、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三卤甲基、氨基、单－或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基；＊唑；经一或二个选自下列的取代基取代的＊唑：Ｃ↓［１－６］烷基、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三卤甲基、氨基、单－或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基；芳基为苯基或经Ｃ↓［１－６］烷基或卤素取代...

【技术特征摘要】
EP 1997-11-3 97203407.81.一种粒子，其由包含下列物质的固体分散体组成(a)如下式的降脂剂其N-氧化物、其立体化学异构型、二种或多种此等型式的混合物、或其医药上可接受的酸加成盐，其中A与B共同形成如下式二价基-N＝CH- (a)，-CH＝N- (b)，-CH2-CH2- (c)，-CH＝CH-(d)，-CH2- (e)，-CH2-C(＝O)- (f)，其中式(a)与(b)二价基中的氢原子可被C1-6烷基置换，且其中式(c)、(d)、(e)、(f)二价基中一个或二个氢原子可被C1-6烷基置换；R1为氢、C1-6烷基或卤素；R2为氢或卤素；R3为氢；C1-8烷基；C3-6环烷基；或经羟基、氧、C3-6环烷基或芳基取代的C1-8烷基；Het为选自下列的杂环吡啶；经一或二个选自下列的取代基取代的吡啶C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基或芳基；嘧啶；经一或二个选自下列的取代基取代的嘧啶C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基或芳基；四唑；经C1-6烷基或芳基取代的四唑；三唑；经一或二个选自下列的取代基取代的三唑C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基；噻二唑；经一或二个选自下列的取代基取代的噻二唑C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基；经一或二个选自下列的取代基取代的噁二唑C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基；咪唑；经一或二个选自下列的取代基取代的咪唑C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基；噻唑；经一或二个选自下列的取代基取代的噻唑C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基；噁唑；经一或二个选自下列的取代基取代的噁唑C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基；芳基为苯基或经C1-6烷基或卤素取代的苯基；及一种或多种医药上可接受的水溶性聚合物。2.根据权利要求1的粒子，其粒子大小小于850微米。3.根据权利要求1或2的粒子，其中降脂剂为非结晶相。4.根据权利要求3的粒子，其中固体分散体呈包含(a)与(b)的固体溶液，或呈分散体形式，其中非晶形或微晶形(a)或非晶形或微晶形(b)依不同程度匀散在包含(a)与(b)的固体溶液中。5.根据前述权利要求中任一项的粒子，其中水溶性聚合物为当溶于20℃2％水溶液中时的表观粘度为1至100mPa.s的聚合物。6.根据权利要求5的粒子，其中水溶性聚合物选自-烷基纤维素如甲基纤维素，-羟烷基纤维素如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、及羟丁基纤维素，-羟烷基烷基纤维素如羟乙基甲基纤维素及羟丙基甲基纤维素，-羧烷基纤维素如羧甲基纤维素，-羧烷基纤维素的碱金属盐如羟甲基纤维素钠，-羧烷基烷基纤维素如羧甲基乙基纤维素，-羧烷基纤维素酯类，-淀粉，-果胶如羧甲基支链淀粉钠，-几丁质衍生物如脱乙酰壳多醣，-多醣类如藻酸、其碱金属盐与铵盐，鹿角菜醣、半乳糖甘露聚糖、黄蓍胶、洋菜、阿拉伯胶、关华豆胶与黄原胶，-聚丙烯酸及其盐，-聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸酯共聚物，-聚乙烯醇，-聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，-聚亚烷基氧化物如聚环氧乙烷及聚氧化丙烯，及环氧乙烷与氧化丙烯的共聚物。7.根据权利要求6的粒子，其中水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素HPMC 2910 5mPa.s。8.根据权利要求7的粒子，其中(a)∶(b)的重量比为1∶1至1∶35的范围内。9.根据前述权利要求中任一项的粒子，其由该等成份经熔融挤压及研磨，且可视需要过筛后制得。10.根据前述权利要求中任一项的粒子，其由包含1份重量比降脂剂与1至3份重量比羟丙基甲基纤维素HPMC 2910 5mPa.s的固体溶液组成，其制法为掺合该等成份，于120℃至300℃的温度范围内挤压该掺合物，研磨该挤出物，并视需要使所得粒子过筛。11.根据前述权利要求中任一项的粒子，其另包含一种或多种医药上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：L贝尔特，G维尔雷克，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]