脂环式酰化杂环衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术提供对ＮＫ↓［２］受体具有选择性拮抗作用，具有通式（１）的化合物、其可药用盐或衍生物。｛Ｒ↑［１］：可以取代的环烷基或可以取代的饱和杂环；Ｒ↑［２］：芳基等；Ａ：亚甲基等；Ｂ：单键、亚烷基等；Ｄ：氧原子或硫原子；Ｇ：亚烷基等；Ｌ：－Ｎ（Ｒ↑［３］）－或－Ｃ（Ｒ↑［４］）（Ｒ↑［５］）－［Ｒ↑［３］：芳基等；Ｒ↑［４］：芳基等；Ｒ↑［５］：氨基、可以取代的烷基等，或－ＣＯ－Ｒ↑［６］（Ｒ↑［６］：烷基等）；或Ｒ↑［４］与Ｒ↑［５］一起形成环烷烃环等］；Ｒ↑［７］：烷基；Ｚ：２个Ｈ、氧原子；ｎ：０、１、２｝。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
〔
〕本专利技术涉及对NK2受体具有选择性拮抗作用的化合物。〔
技术介绍
〕以前，已知作为速激肽的受体存在NK1受体、NK2受体及NK3受体。而且，近年来作为速激肽的拮抗剂，开发了对NK1受体、NK2受体或NK3受体中任意一个具有选择性拮抗作用的化合物和其中多个受体(例如，NK1受体及NK2受体两者)具有拮抗作用的化合物，在意欲多方面抑制速激肽的作用时，可以说对多个受体具有拮抗作用的化合物是非常重要的。但是，一般由于抑制多个受体作用，可以预想引起所需药效以外作用的频率很高，因此对特定受体具有选择性、强效拮抗作用的化合物也很重要。认为与本专利技术化合物结构类似的化合物已经在EP-776893中公开，这些化合物是对NK1受体及NK2受体两者具有拮抗作用的化合物，应该认为这是与对NK2受体具有选择性拮抗作用的本专利技术化合物完全不同的化合物。目前，作为对NK2受体具有选择性拮抗作用的化合物，有报告指出SR48968(下述结构式A的化合物)在进行临床试验，另外，SR144190(下述结构式B的化合物)具有比SR48968强的NK2受体选择拮抗活性(X.Emonds-Alt et al.，Tachykinins in Health andDisease，September 7-11，1997 in Cairns，Australia，abstractp5)。〔专利技术概述〕本专利技术人对于速激肽拮抗剂进行了长年、悉心的研究，结果发现新型脂环式酰化杂环衍生物具有优良的NK2选择拮抗作用，从而完成了本专利技术。而且，本专利技术的目的在于提供以上述化合物为有效成分的新型药物，作为适用该药物的疾病，例如包括焦虑、抑郁、精神病及分裂症在内的中枢神经系统疾病；包括AIDS痴呆、阿耳茨海默氏型老年性痴呆、阿耳茨海默氏病、唐氏综合症、脱髓鞘性疾病、肌肉萎缩性侧索硬化症、神经障碍、末梢神经障碍、及神经痛在内的神经变性疾病；包括慢性闭塞性肺病、支气管炎、肺炎、支气管收缩、哮喘、咳嗽在内的呼吸系统疾病；包括炎症性大肠疾病(IBD)、牛皮癣、纤维变性、骨关节炎、变性性关节炎、及类风湿性关节炎在内的炎症疾病；湿疹；以及包括鼻炎在内的过敏性疾病；包括对藤本植物的过敏性疾病在内的过敏性疾病；包括结膜炎、春季结膜炎、春季粘膜炎、伴随各种炎症性眼病的血液-房水障碍破坏、眼房内压上升、缩瞳在内的眼科疾病；包括接触性皮炎、过敏性皮炎、荨麻疹、及其他湿疹样皮炎在内的皮肤疾病；包括酒精依赖症在内的成瘾症；应激反应引起的身体疾病；包括肩·手综合症在内的反射性交感神经营养障碍；精神抑郁症；包括排斥移植片在内的不希望的免疫反应及包括全身性红斑狼疮在内的与免疫增强或免疫抑制相关的疾病；包括调节内脏的神经异常引起的疾病、大肠炎、溃疡性大肠炎、克罗恩氏病在内的消化器官疾病；包括由于X线照射及化疗、毒物、毒素、妊娠、前庭障碍、术后、胃肠闭塞、胃肠运动低下、内脏痛、偏头痛、颅内压增加、颅内压降低或伴随给与各种药物的副作用诱发的呕吐在内的呕吐；包括膀胱炎、尿失禁在内的膀胱功能疾病；由胶原病、硬皮病、肝片吸虫感染引起的嗜酸性粒细胞增多；包括心绞痛、偏头痛、及雷诺氏病在内的血管舒张、或收缩造成血流异常引起的疾病；包括偏头痛、头痛、牙痛在内的疼痛；睡眠窒息。本专利技术的新型药物特别是可以用作哮喘和/或支气管炎、鼻炎、过敏反应、尿失禁的预防药或治疗药。本专利技术涉及(1)下述通式(I)表示的化合物、其可药用盐、其酯或其他衍生物。 {式中，R1表示碳原子数为3至7的环烷基、3至7元饱和杂环基团、被选自取代基A组及取代基B组的1至3个基团取代的碳原子数为3至7的环烷基、或被选自取代基A组及取代基B组的1至2个基团取代的3至7元饱和杂环基团，R2表示芳基、杂芳基、被选自取代基A组的1至3个基团取代的芳基、或被选自取代基A组的1至3个基团取代的杂芳基，A表示亚甲基、羰基或磺酰基，B表示单键、碳原子数为1至4的亚烷基或碳原子数为2至4个的亚烯基，D表示氧原子或硫原子，G表示碳原子数为1至4的亚烷基或碳原子数为2至4个的亚烯基，L表示具有通式、或通式的基团，〔式中，R3表示芳基、杂芳基、被选自取代基A组的1至3个基团取代的芳基、或被选自取代基A组的1至3个基团取代的杂芳基，R4表示氢原子、芳基、杂芳基、被选自取代基A组的1至3个基团取代的芳基、或被选自取代基A组的1至3个基团取代的杂芳基、碳原子数为3至7的环烷基、3至7元饱和杂环基团、被选自取代基A组及取代基B组的1至3个基团取代的碳原子数为3至7的环烷基、或被选自取代基A组及取代基B组的1至2个基团取代的3至7元饱和杂环基团，R5表示低级烷基、氨基、酰基氨基、酰基氨基低级烷基、氮原子被低级烷基取代的酰基氨基、羟基、氧原子可以被芳烷基取代的羟基低级烷基、低级烷氧基、或具有通式的基团(式中R6表示低级烷基、低级烷氧基、胺残基、被选自取代基A组的1至3个基团取代的芳基、或被选自取代基A组的1至3个基团取代的杂芳基)或R4和R5连在一起，包括与之结合的碳原子，表示碳原子数为5至8的环烷烃环、碳原子数为5至8的环烯烃环、或5至8元饱和杂环(该环可以被选自取代基A组及取代基B组的1至2个基团取代，也可以与芳环、杂芳环、被选自取代基A组的1至3个基团取代的芳环或被选自取代基A组的1至3个基团取代的杂芳环稠合。)〕R7表示低级烷基，Z表示2个氢原子，或氧原子，n表示0、1或2。}〔取代基A组〕卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、羟基、低级脂肪族酰基、低级脂肪族酰胺基、氨基、及氰基〔取代基B组〕氧代基及硫羟基；以及，作为氮原子上取代基的，可以被取代基A组取代的低级烷基、芳基及芳烷基、低级烷磺酰基和酰基。上述化合物中，优选的化合物有(2)R1是碳原子数为3至6的环烷基、5至6元饱和杂环基团、被选自取代基A组及取代基B组的1至3个基团取代的碳原子数为3至6的环烷基、或被选自取代基A组及取代基B组的1至2个基团取代的5至6元饱和杂环基团的化合物，(3)R1是碳原子数为3至6个的环烷基、5至6元饱和杂环基团、或被选自取代基A组及取代基B组的1至2个基团取代的5至6元饱和杂环基团的化合物，(4)R2是芳基或被选自取代基A组的1至3个基团取代的芳基的化合物，(5)R2是被1至3个卤素原子取代的芳基的化合物，(6)A是亚甲基或羰基的化合物，(7)A是羰基、Z是2个氢原子，或A是亚甲基、Z是氧原子的化合物，(8)A是羰基的化合物，(9)B是单键的化合物，(10)D是氧原子的化合物，(11)G是碳原子为1至4的亚烷基的化合物，(12)G是碳原子为2至3的亚烷基的化合物，(13)R3是杂芳基或被选自取代基A组的1至3个基团取代的芳基的化合物，(14)L是具有通式的基团的化合物，(15)R4及R5一起，包括与它们结合的碳原子，形成碳原子数为5至8的环烷烃环、碳原子数为5至8的环烯烃环、或5至8元饱和杂环(该环可以被选自取代基A组及取代基B组的1至2个基团取代，也可以与芳环、杂芳环、被选自取代基A组的1至3个基团取代的芳环或本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式（Ⅰ）表示的化合物、其可药用盐、其酯或其他衍生物，＊＊＊｛式中，Ｒ↑［１］表示碳原子数为３至７的环烷基、３至７元饱和杂环基团、被选自取代基Ａ组及取代基Ｂ组的１至３个基团取代的碳原子数为３至７的环烷基、或被选自取代基Ａ组及取代基Ｂ组的１至２个基团取代的３至７元饱和杂环基团，Ｒ↑［２］表示芳基、杂芳基、被选自取代基Ａ组的１至３个基团取代的芳基、或被选自取代基Ａ组的１至３个基团取代的杂芳基，Ａ表示亚甲基、羰基或磺酰基，Ｂ表示单键、碳原子数为１至４的亚烷基或碳原子数为２至４个的亚烯基，Ｄ表示氧原子或硫原子，Ｇ表示碳原子数为１至４的亚烷基或碳原子数为２至４个的亚烯基，Ｌ表示具有通式－Ｎ（Ｒ↑［３］）－、或通式－Ｃ（Ｒ↑［４］）（Ｒ↑［５］）－的基团，［式中，Ｒ↑［３］表示芳基、杂芳基、被选自取代基Ａ组的１至３个基团取代的芳基、或被选自取代基Ａ组的１至３个基团取代的杂芳基，Ｒ↑［４］表示氢原子、芳基、杂芳基、被选自取代基Ａ组的１至３个基团取代的芳基、被选自取代基Ａ组的１至３个基团取代的杂芳基、碳原子数为３至７的环烷基、３至７元饱和杂环基团、被选自取代基Ａ组及取代基Ｂ组的１至３个基团取代的碳原子数为３至７的环烷基、或被选自取代基Ａ组及取代基Ｂ组的１至２个基团取代的３至７元饱和杂环基团，Ｒ↑［５］表示低级烷基、氨基、酰基氨基、酰基氨基低级烷基、氮原子被低级烷基取代的酰基氨基、羟基、氧原子可以被芳烷基取代的羟基低级烷基、低级烷氧基、或具有通式－ＣＯ－Ｒ↑［６］的基团（式中Ｒ↑［６］表示低级烷基、低级烷氧基、胺残基、被选自取代基Ａ组的１至３个基团取代的芳基、或被选自取代基Ａ组的１至３个基团取代的杂芳基），或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］一起，包括与之结合的碳原子，表示碳原子数为５至８的环烷烃环、碳原子数为５至８的环烯烃环、或５至８元饱和杂环（该环可以被选自取代基Ａ组及取代基Ｂ组的１至２个基团取代，也可以与芳环、杂芳环、被选自取代基Ａ组的１至３个基团取代的芳环或被选自取代基Ａ组的１至３个基团取代的杂芳环稠合）］，Ｒ↑［７］表示低级烷基，Ｚ表示２个氢原子，或氧原子，ｎ表示０、１或２｝，［取代基Ａ组］卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、羟基、低级脂肪族酰基、低级脂肪族酰胺基、氨基、及氰基［取代基Ｂ组］氧代基及硫羟基；以及，作为氮原子上取代基的可以被取代基Ａ组取代的低级烷基、芳基及芳烷基、低级烷磺酰基和酰...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：西刚秀，山口武，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]