噻吩硝酮化合物制造技术

公开了新的噻吩硝酮化合物和含有该类化合物的药物组合物。所公开的组合物可以用作预防和／或治疗哺乳动物的神经变性疾病、自身免疫疾病和炎症性疾病的治疗剂和用作监测自由基的分析试剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
噻吩硝酮化合物的制作方法相关申请的交叉参考文献本申请要求保护下列美国专利申请的权益1998年1月16日申请的60／072，790号美国在先申请，该申请在此整体引入作为参考。
技术介绍
专利
本专利技术涉及新的噻吩硝酮类化合物及其作为治疗剂和分析试剂的应用。更具体地说，本专利技术涉及新噻吩硝酮类化合物及其作为用于治疗和／或预防哺乳动物神经性、自身免疫性和炎症疾病的治疗剂和作为自由基分析试剂的应用。现有技术早老性痴呆(Alzheimer’s disease)是一种神经变性疾病，其中脑中的神经细胞被系统地破坏，导致进行性记忆丧失和精神错乱并最终导致死亡。国家老年研究院(The National Institute on Aging(NIA))最近估计目前在美国约有4百万人患有早老性痴呆。目前对于有效地预防该疾病或消除其症状尚缺乏治疗方法。近年来，对早老性痴呆的病因学理解取得了明显的进步。例如，现在知道患有早老性痴呆的病人在它们的脑神经细胞周围或之间发展成淀粉样斑状沉积。这些斑状沉积由一种小分子肽的丝状聚合体组成，其中的小分子肽称为淀粉样β-肽或Aβ。这种斑状沉积起初在脑部的海马和皮层区域(同记忆和认知相关的区域)形成，然后随着疾病的进展扩展到其它区域。原纤维和斑的沉积也在周围支持细胞(称神经胶质)的炎症后发生，这可能引起进一步的神经元损失。最后，许多早老性痴呆脑部的神经细胞发展成微管相关蛋白的缠结，称为tau，其被认为是损害神经细胞的反应。对早老性痴呆的潜在机理的理解进程导致开发出各种体内体外模型用于识别对预防和治疗早老性痴呆和其它神经变性疾病有效的化合物。在一种这样的体外模型中，评价化合物干扰Aβ(1-40)或Aβ(1-42)β-折叠片形成的能力。由于淀粉样β-肽的沉积和早老性痴呆的形成有关，如果化合物能够有效地破坏Aβ(1-40)β-折叠片的形成，则这些化合物可能能够用于预防和／或治疗早老性痴呆有关的淀粉样沉积。在另一种体外模型中，评价化合物在大鼠胚胎海马的神经元／星形细胞培养物中抵抗Aβ(25-35)诱导的神经元细胞损失的保护能力。如上所论述的那样，患有早老性痴呆的病人会遭受神经元细胞的进行性损失。因此，在这种体外测试中有效的化合物可能能够用于降低或预防患有早老性痴呆或其它神经变性疾病的神经元细胞损失。第三种体外早老性痴呆模型是基于这样的观测在用脂多糖(LPS)诱导的人单核细胞中，β-淀粉样蛋白增加细胞因子例如白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNFα)的释放。IL-1β、IL-6和TNFα是同炎症和免疫反应相关的蛋白质。如前所述，在早老性痴呆病人的脑中，原纤维的沉积同周围支持细胞炎症有关。参见S．D．Yan等，美国国家科学院院报(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)94．5296(1997)。因此，在这种体外测试中有效的化合物可能能够用于降低和／或预防同早老性痴呆有关的炎症。另外，IL-1β、IL-6、TNFα和其它细胞因子的高含量与许多炎症和自身免疫性症状有关，包括脓毒性休克(septic shock)、类风湿性关节炎、结节性红斑麻风病、脑膜炎双球菌性脑膜炎、多发性硬化和全身性狼疮(systemic lupus)等。参见L．Sekut等．，药物新闻展望(Drug News Perspect．)1196．9，261；和A．Waage等，实验医学杂志(J．Exp．Med．)1989，170，1859-1867。因此，抑制这些细胞因子产生的化合物可能能够用于治疗这样的炎症和自身免疫性症状。在另外一种体外模型中，评估了化合物在大鼠胚胎皮层细胞培养物中降低细胞因子引起的神经元细胞损伤的作用。如上所述，细胞因子与很多种免疫和自身免疫疾病有关。因此，如果化合物在体外试验中有效的话，则有可能减缓或预防免疫或自身免疫症状。现在已经发现某些新的噻吩硝酮化合物能够有效地抑制Aβ(1-42)β-折叠片的形成或抑制细胞因子的释放。因此，这样的化合物能够用于预防和／或治疗哺乳动物的神经变性、自身免疫和炎症症状。本专利技术的噻吩硝酮化合物还可用作检测自由基的分析试剂。在这方面，本专利技术的化合物通过和不稳定自由基反应形成相对稳定的自由基自旋加成物(可通过电子自旋共振(ESR)光谱观测)，这样本专利技术的化合物用作“自旋稳定剂”(“spin traps”)。因此，如果用作自旋稳定剂，本专利技术的化合物可以允许应用ESR和相关技术鉴别和研究自由基。专利技术概述本专利技术提供新的噻吩硝酮化合物，该化合物用作治疗和／或预防哺乳动物的神经性、自身免疫性和炎症性疾病的治疗试剂和用作检测自由基的分析试剂。具体地说，本专利技术的化合物用于预防和／或治疗早老性痴呆。因此，在组合物的一个方面，本专利技术涉及式I的化合物、其光学异构体和外消旋体及其可药用盐 其中各R1选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基和卤素；R2选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基和环烷基烷基；R3选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基和环烯基；各W分别选自-SR4、-S(O)R5、-SO2R6、-SO3Y和-SO2NR7R8，其中Y是氢或药学允许的阳离子；R4选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基和环烯基；R5选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基和环烯基；R6选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基和环烯基；R7和R8分别选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基和环烯基；或者R7和R8与其相连的氮原子合在一起形成含有2-8个碳原子的杂环，其中可选再含有1-3个杂原子，选自氧、氮和硫；m是1-3的整数；n是0-2的整数，条件是m+n=3。在优选的上述式I化合物中，R1选自氢和烷基，更优选R1是氢。R2优选选自氢、烷基和芳基。更优选R2为氢或烷基。进一步优选R2是氢。优选的，R3选自烷基、取代烷基、芳烷基、环烷基和环烷基烷基。更优选R3为烷基、取代烷基或环烷基。进一步优选R3是烷基或取代烷基。特别优选的R3基团包括正丙基、异丙基、2，2-二甲基-3-羟基丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、正己基和环己基。进一步优选的R3基团包括异丙基、叔丁基和环己基。优选R4选自烷基、取代烷基、芳烷基、芳基和环烷基。更优选的，R4是烷基、芳基或环烷基。优选R5选自烷基、取代烷基、芳烷基、芳基和环烷基。更优选的，R5是烷基、芳基或环烷基。优选R6选自烷基、取代烷基、芳烷基、芳基和环烷基。更优选的，R6是烷基、芳基或环烷基。在本专利技术的优选实施方案中，R4、R5和R6分别为下式表示的取代苯基 其中各R9分别选自烷基、取代烷基、环烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、取代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷氧基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基、磺基、烷硫基和NR10R11，其中R10和R11分别选自氢、烷基、取代烷基或芳基；或者两个相邻的R9共同形成亚烷基或亚烷二氧基基团；p是1-5的整数。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物、其光学异构体和外消旋体及其可药用盐：＊＊＊ Ⅰ其中，各Ｒ↑［１］分别选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基和卤素；Ｒ↑［２］选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基 、炔基、芳烷基、芳基、环烷基和环烷基烷基；Ｒ↑［３］选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基和环烯基；各Ｗ分别选自－ＳＲ↑［４］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［５］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、－ＳＯ↓［３］Ｙ和－ ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，其中Ｙ是氢或药学允许的阳离子；Ｒ↑［４］选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基和环烯基；Ｒ↑［５］选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基 、环烷基烷基和环烯基；Ｒ↑［６］选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基和环烯基；Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］分别选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基和环烯基；或 者Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］与其相连的氮原子合在一起形成含有２－８个碳原子的杂环，其中可选再含有１－３个杂原子，选自氧、氮和硫；ｍ是１－３的整数；ｎ是０－２的整数，条件是ｍ＋ｎ＝３。...

【技术特征摘要】
US 1998-1-16 60/072,7901．式I的化合物、其光学异构体和外消旋体及其可药用盐 其中，各R1分别选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基和卤素；R2选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基和环烷基烷基；R3选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基和环烯基；各W分别选自-SR4、-S(O)R5、-SO2R6、-SO3Y和-SO2NR7R8，其中Y是氢或药学允许的阳离子；R4选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基和环烯基；R5选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基和环烯基；R6选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基和环烯基；R7和R8分别选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基和环烯基；或者R7和R8与其相连的氮原子合在一起形成含有2-8个碳原子的杂环，其中可选再含有1-3个杂原子，选自氧、氮和硫；m是1-3的整数；n是0-2的整数，条件是m+n=3。2．权利要求1的化合物，其中m为1。3．权利要求2的化合物，其中R1是氢。4．权利要求3的化合物，其中R2是氢。5．权利要求4的化合物，其中R3选自烷基、取代烷基和环烷基。6．权利要求5的化合物，其中R3是异丙基、叔丁基或环己基。7．权利要求5的化合物，其中R4选自烷基、取代烷基、芳烷基、芳基和环烷基。8．权利要求7的化合物，其中R4是取代苯基，如下式所示 其中各R9分别选自烷基、取代烷基、环烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、取代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷氧基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基、磺基、烷硫基和NR10R11，其中R10和R11分别选自氢、烷基、取代烷基或芳基；或者两个相邻的R9共同形成亚烷基或亚烷二氧基基团；p是1-5的整数。9．权利要求8的化合物，其中p是1或2。10．权利要求5的化合物，其中R5选自烷基、取代烷基、芳烷基、芳基和环烷基。11．权利要求5的化合物，其中R6选自烷基、取代烷基、芳烷基、芳基和环烷基。12．权利要求5的化合物，其中R7和R8分别选自氢、烷基和环烷基；或者R7和R8与其相连的氮原子合在一起形成含有4-6个碳原子的杂环。13．式II的化合物、其光学异构体和外消旋体及其可药用盐 其中，R10选自烷基、取代烷基、芳烷基、芳基和环烷基；R11选自烷基和环烷基。14．式III的化合物、其光学异构体和外消旋体及其可药用盐 其中，R12选自烷基、取代烷基、芳烷基、芳基和环烷基；R13选自烷基和环烷基。15．式IV的化合物、其光学异构体和外消旋体及其可药用盐 其中，R14选自烷基、取代烷基、芳烷基、芳基和环烷基；R15选自烷基和环烷基。16．式V的化合物、其光学异构体和外消旋体及其可药用盐 其中，R16选自烷基、取代烷基、芳烷基、芳基和环烷基；Y’是氢或药学允许的阳离子。17．式VI的化合物、其光学异构体和外消旋体及其可药用盐 其中，R17和R18分别选自氢、烷基、取代烷基、芳烷基、芳基和环烷基；或R17和R18与其相连的氮原子一起形成含有4-6个碳原子的杂环，其中可选再含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子；R19选自烷基和环烷基。18．选自下列的化合物α-〔2-(4-甲氧基苯硫基)-5-噻吩基〕-N-叔丁基硝酮α-〔2-(4-甲氧基苯硫基)-5-噻吩基〕-N-环己基硝酮。19．含有可药用载体和有效药物量的式I化合物、其光学异构体、外消旋体及其可药用盐的药用组合物 其中，各R1分别选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基和卤素；R2选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基和环烷基烷基；R3选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基和环烯基；各W分别选自-SR4、-S(O)R5、-SO2R6、-SO3Y和-SO2NR7R8，其中Y是氢或药学允许的阳离子；R4选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基和环烯基；R5选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基和环烯基；R6选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、芳烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基和环烯基；R7和R8分别选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：JA凯莱赫，KR梅普斯，张永康，
申请(专利权)人：桑道药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]