呋喃磺酸衍生物及包含它们的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了呋喃磺酸衍生物及包含这种衍生物的药物组合物。本发明专利技术公开的组合物适用于预防及／或治疗哺乳动物的神经变性性、自体免疫性及炎性病症。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】呋喃磺酸衍生物及包含它们的药物组合物                 相互参考的相关申请本申请要求申请日为1997年8月18日美国临时申请60/055,916的优先权，该申请全文在此并入作为参考。                      专利技术背景专利技术范围本专利技术涉及新颖的呋喃磺酸衍生物及含此衍生物的药物组合物。本专利技术还涉及使用呋喃磺酸衍生物预防及/或治疗哺乳动物神经变性疾病、自体免疫疾病及炎性病症的方法。现有技术状态阿尔茨海默症是一种神经变性病症，此病症中脑部的神经元全部被破坏造成持续性的丧失记忆、心智混乱、最后造成死亡。国家老化研究院(NIA)最近估计大约四百万美国人遭受到阿尔茨海默症的折磨。但是目前并无有效的方法预防此疾病或逆转此持续性的变性。最近对阿尔茨海默症致病原理的了解有显著的增加。例如：目前知道阿尔茨海默症的病人脑部神经元周围和之间会产生淀粉样蛋白斑的堆积。此堆积斑是由小肽(称为淀粉样β-肽或Aβ)的纤维状聚集物组成。此堆积斑从大脑的海马区及皮质开始堆积(和记忆及认知有关的区域)并随着疾病的进展扩散到其他的区域。堆积的纤维及斑点还会引起周边支持细胞(称为神经胶质细胞)发炎，因而导致神经元进一步丧失。最后，大多数阿尔茨海默症病人，其脑部神经细胞会发展出纠结在一起的微管蛋白质，称为tau，据信这是对神经细胞损伤的反应。基于对于阿尔茨海默症机制的了解，目前发展出许多体外及体内模型以确认化合物是否能有效预防及/或治疗阿尔茨海默症及其他神经变性病症。其中一个体外模型是评估化合物干扰Aβ(1-40)或Aβ(1-42)形成β-折叠片层的能力。因为淀粉样蛋白β-肽的堆积会引起-->阿尔茨海默症，所以能有效破坏Aβ(1-40)或Aβ(1-42)β-折叠片层形成的化合物即有潜力用于预防及/或逆转与阿尔茨海默症相关的淀粉样蛋白沉积。另一个体外模型中，评估化合物保护大鼠胚胎海马区神经元/星状细胞培养物，避免Aβ(25-35)诱发的神经细胞损失的能力。上文中曾提及，阿尔茨海默症病人会持续地丧失神经元细胞。因此，体外测试中有效的化合物即有潜力用于降低或预防阿尔茨海默症或其他神经变性病症之病人神经元细胞的丧失。第三种阿尔茨海默症模型是基于发现β-淀粉样蛋白会增加人类单核细胞释放细胞因子，例如：白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)及肿瘤坏死因子-α(TNFα)。IL-1β、IL-6及TNFα是与炎症及免疫反应相关的蛋白质。如上文所提，阿尔茨海默症病人脑部之纤维沉积与周边支持细胞发炎有关。参见S.D.Yan等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，94，5296(1997)。因此在体外测试中有效的化合物即有潜力用于降低及/或预防与发炎相关的阿尔茨海默症。此外，IL-1β、IL-6、TNFα及其他细胞因子含量上升与许多种炎症及自体免疫性病症有关，包括败血性休克、类风湿性关节炎、结节红斑性麻风、脑膜炎球菌性脑膜炎、多发性硬化、全身性狼疮等。参见L Sekut等，药物新闻透视(Drug News Perspect.)1196，9，261；及A.Waage等，试验医学杂志(J.Exp.Med.)1989，170，1859-1867。因此抑制细胞因子产生的化合物即有潜力用于治疗此类症及自体免疫性病症。类似地，存在各种体内疾病模型，能有效地确认用于预防及/或治疗神经变性、自体免疫性及炎症病症的化合物。其中一种体内疾病模型是基于观察到哺乳动物脑部黑质区域注入Aβ(25-35)后运动受损的情况。因为淀粉样蛋白β-肽沉积和阿尔茨海默症有关，能有效降低哺乳动物注射Aβ(25-35)后运动受损的化合物即有潜力用于预防及/或治疗阿尔茨海默症及其他神经变性病症。另一种体内疾病模型是基-->于观察到某些自体免疫品系的小鼠成熟后认知上的缺陷。参见例如：Forster等，行为神经生物学(Behav.Neural Biology)1988，49，139-151。因此能避免或降低此认知上的缺陷的化合物即有潜力用于预防及/或治疗神经变性性及自体免疫性病症。目前发现某些新颖的呋喃磺酸衍生物能有效地抑制Aβ(1-40)β-折叠片层的形成及/或对抗神经细胞的丧失及/或抑制细胞因子如IL-1β、IL-6及TNFα的释放。此外，在体内测试中，发现这些化合物能降低Aβ(25-35)处理后引发的运动受损及降低某些自体免疫品系小鼠认知上的缺陷。                        专利技术概述本专利技术提供用于预防及/或治疗哺乳动物神经变性性、自体免疫性及炎症病症的新的呋喃磺酸衍生物。本专利技术的化合物尤其能用于预防及/或治疗阿尔茨海默症。据此，本专利技术的一个方面涉及式I的化合物：其中各R1分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基、环烯基及卤素；R2选自亚烷基、亚链烯基及共价键；R3及R4分别选自下列基团：氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基，其条件为R3及R4不可同时为氢；或R3及R4共同组合形成含4至10个碳原子的环烷基环或含1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的4至10个原子的杂环；各X分别选自-SO3Y及-SO2NR5R6，其中Y为氢或药学上可接受的阳离子，R5及R6分别选自：氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、-->烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基；或R5及R6共同组合形成4至10个碳原子的环烷基环或含1至3个选自氧、氮与硫的杂原子的4至10个原子的杂环；m为1至3的整数；n为0至2的整数，其条件为m+n＝3。优选的上述式I化合物中，R1选自氢及烷基。更优选，R1为氢。优选的R2选自式-(CH2)p-的亚烷基，其中p为1至6的整数；式-CR7＝CR8-的亚链烯基，其中R7及R8分别选自氢及低级烷基；以及共价键。最佳的R2选自-CH2CH2-、-CH＝CH-及共价键。优选的R3及R4各自选自氢、烷基及环烷基，其条件为R3及R4不可同时为氢。此外，优选R3及R4共同组成4或6个碳原子的环烷基。更优选R3为氢且R4为低级烷基或环烷基。最优选R3为氢且R4为异丙基、正丁基或环己基。优选的X为-SO3Y或-SO2NR5R6，其中R5及R6分别选自氢、烷基及环烷基。此外，优选R5及R6共同组成4或6个碳原子的环烷基。更优选，X为-SO2NR5R6时，R5为氢且R6选自氢、烷基及环烷基。上述式I中优选的m为1或2。更优选m为1。本专利技术另一方面涉及式II或III的化合物：其中R3、R4、X及m的定义如上；R7及R8分别选自氢及低级烷基；p为0至6的整数。上述式III中，优选R7及R8同时为氢。上述式II中，优选的p-->为0、1或2。更优选p为0或2。本专利技术另一方面涉及式IV的化合物：其中R9及R10分别选自氢、低级烷基及环烷基，其条件为R9及R10不可同时为氢；或R9及R10共同组成4至6个碳原子的环烷基；而Y选自氢及药学上可接受的阳离子。上述式IV中，优选R9为氢且R10为异丙基、正丁基或环己基。此外，另一优选具体实施方案中，R9及R10共同组成4至6个碳原子的环烷基。上述式IV中，优选的Y为氢或钠阳离子。本专利技术另一方面涉及式V的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物：＊＊＊ Ⅰ其中各Ｒ↑［１］分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基、环烯基及卤素；Ｒ↑［２］选自亚烷基、亚链烯基及共价键；Ｒ↑［３］及Ｒ↑［４］分别选自：氢、烷基、链烯基、 炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基，其条件为Ｒ↑［３］及Ｒ↑［４］不可同时为氢；或Ｒ↑［３］及Ｒ↑［４］共同形成含４至１０个碳原子的环烷基环或有１至３个选自氧、氮及硫的杂原子的４至１０个原子的杂环；各Ｘ分别选自：－Ｓ Ｏ↓［３］Ｙ及－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，其中Ｙ为氢或药学上可接受的阳离子，而Ｒ↑［５］及Ｒ↑［６］分别选自：氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基；或Ｒ↑［５］及Ｒ↑［６］共同形成含４至１０个碳原子的环烷基环或有１至３个选自氧、氮及硫的杂原子的４至１０个原子的杂环；ｍ为１至３的整数；ｎ为０至２的整数，其条件为ｍ＋ｎ＝３。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1997-8-18 60/055,9161.一种式I化合物：其中各R1分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基、环烯基及卤素；R2选自亚烷基、亚链烯基及共价键；R3及R4分别选自：氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基，其条件为R3及R4不可同时为氢；或R3及R4共同形成含4至10个碳原子的环烷基环或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；各X分别选自：-SO3Y及-SO2NR5R6，其中Y为氢或药学上可接受的阳离子，而R5及R6分别选自：氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基；或R5及R6共同形成含4至10个碳原子的环烷基环或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；m为1至3的整数；n为0至2的整数，其条件为m+n＝3。2.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢。3.根据权利要求1的化合物，其中R2选自：式-(CH2)p-的亚烷基，其中p为1至6的整数；式-CH7＝CR8-的亚链烯基，其中R7及R8分别选自：氢及低级烷基；及共价键。4.根据权利要求3的化合物，其中R2选自：-CH2CH2-、-CH＝CH-及共价键。5.根据权利要求1的化合物，其中R3及R4分别选自：氢，烷基及环烷基，其条件为R3及R4不可同时为氢；或R3及R4共同组成4或6个碳原子的环烷基。6.根据权利要求5的化合物，其中R3为氢且R4为低级烷基或环烷基。7.根据权利要求1的化合物，其中X为-SO3Y。8.根据权利要求1的化合物，其中X为-SO2NR5R6，其中R5及R6分别选自：氢、烷基及环烷基；或R5及R6共同形成4至6个碳原子的环烷基。9.根据权利要求8的化合物，其中R5为氢而R6选自氢、烷基及环烷基。10.根据权利要求1的化合物，其中m为1。11.一种式II或III的化合物：其中R3及R4分别选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基，环烷基及环烯基，其条件为R3及R4不可同时为氢；或R3及R4共同形成4至10个碳原子的环烷基或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；各X分别选自-SO3Y及-SO2NR5R6，其中Y为氢或药学上可接受的阳离子，而R5及R6分别选自：氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基；或R5及R6共同形成4至10个碳原子的环烷基或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；R7及R8分别选自：氢及低级烷基；m为1至3的整数；而p为0至6的整数。12.根据权利要求11的化合物，其中R3及R4分别选自：氢、烷基及环烷基，其条件为R3及R4不可同时为氢；或R3及R4共同组成4或6个碳原子的环烷基。13.根据权利要求12的化合物，其中R3为氢而R4为低级烷基或环烷基。14.根据权利要求11的化合物，其中X为-XO3Y。15.根据权利要求11的化合物，其中R7及R8为氢。16.根据权利要求11的化合物，其中p为0、1或2。17.根据权利要求11的化合物，其中m为1。18.一种式IV的化合物：其中R9及R10分别选自：氢，低级烷基及环烷基，其条件为R9及R10不可同时为氢；或R9及R10共同组成4至6个碳原子的环烷基；而Y选自氢及药学上可接受的阳离子。19.根据权利要求27的化合物，其中Y为氢或钠阳离子。20.一种式V的化合物：其中R11及R12分别选自：氢，低级烷基及环烷基，其条件为R11及R12不可同时为氢；或R11及R12共同组成4至6个碳原子的环烷基环；而Y选自氢及药学上可接受的阳离子。21.根据权利要求20的化合物，其中Y为氢或钠阳离子。22.一种式VI的化合物：其中R13及R14分别选自：氢、低级烷基及环烷基，其条件为R13及R14不可同时为氢；或R13及R14共同组成4至6个碳原子的环烷基；而Y选自氢及药学上可接受的阳离子。23.根据权利要求22的化合物，其中Y为氢或钠阳离子。24.一种选自下列的化合物：N-正丁基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-异丙基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸N-环己基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸5-(1-哌啶基羰基)呋喃-2-磺酸5-[2-(N-正丁基氨基甲酰基)乙-1-烯基]呋喃-2-磺酸5-[2-(N-正丁基氨基甲酰基)乙基]呋喃-2-磺酸N-正丁基-5-(N-正丁基氨基甲酰基)呋喃-2-磺酰胺N，N-二乙基-5-(N，N-二乙基氨基甲酰基)呋喃-2-磺酰胺，及其药学上可接受的盐类。25.根据权利要求24的化合物，其中化合物选自N-正丁基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸及其药学上可接受的盐。26.根据权利要求24的化合物，其中化合物选自N-异丙基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸及其药学上可接受的盐。27.根据权利要求24的化合物，其中化合物选自N-环己基-5-氨基甲酰基呋喃-2-磺酸及其药学上可接受的盐。28.根据权利要求24的化合物，其中化合物选自5-(1-哌啶基羰基)呋喃-2-磺酸及其药学上可接受的盐。29.根据权利要求24的化合物，其中化合物选自5-[2-(N-正丁基氨基甲酰基)乙-1-烯基]呋喃-2-磺酸及其药学上可接受的盐。30.根据权利要求24的化合物，其中化合物选自5-[2-(N-正丁基氨基甲酰基)乙基]呋喃-2-磺酸及其药学上可接受的盐。31.根据权利要求24的化合物，其中化合物选自N，N-二乙基-5-(N，N-二乙基氨基甲酰基)呋喃-2-磺酰胺及其药学上可接受的盐。32.一种药物组合物，该组合物含药学上可接受的载体及药学上有效量的式I化合物：其中各R1分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基、环烯基及卤素；R2选自亚烷基、亚链烯基及共价键；R3及R4分别选自：氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基，其条件为R3及R4不可同时为氢；或R3及R4共同形成4至10个碳原子的环烷基环或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；各X分别选自-SO3Y及-SO2NR5R6，其中Y为氢或药学上可接受的阳离子，而R5及R6分别选自：氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷基烷基、环烷基及环烯基；或R5及R6共同形成4至10个碳原子的环烷基或有1至3个选自氧、氮及硫的杂原子的4至10个原子的杂环；m为1至3的整数；而n为0至2的整数，其条件为m+n＝3。33.根据权利要求32的药物组合物，其中R1为氢。34.根据权利要求32的药物组合物，其中R2选自式-(CH2)p-的亚烷基，其中p为1至6的整数；式-CR7＝CR8-的亚链烯基，其中R7及R8选自氢及低级烷基；及共价键。35.根据权利要求34的药物组合物，其中R2选自-CH2CH2-、-CH＝CH-及共价键。36.根据权利要求32的药物组合物，其中R3及R4分别选自：氢、烷基及环烷基，其条件为R3及R4不可同时为氢；或R3及R4共同组成4或6个碳原子的环烷基。37.根据权利要求36的药物组合物，其中R3为氢且R4为低级烷基或环烷基。38.根据权利要求32的药物组合物，其中X为-SO3Y。39.根据权利要求32的药物组合物，其中X为-SO2NR5R6，其中R5及R6各选自：氢，烷基及环烷基；或R5及R6共同组成4至6个碳原子的环烷基。40.根据权利要求39的药物组合物，其中R5为氢且R6选自氢、烷基及环烷基。41.根据权利要求32的药物组合物，其中m为1。42.根据权利要求32的药物组合物，其中载体为口服载体。43.根据权利要求32的药物组合物，其中载体为注射用载体。44.一种治疗神经变性疾病患者的方法，该方法包括对...

【专利技术属性】
技术研发人员：JA凯勒尔，KR马普里斯，张永康，
申请(专利权)人：桑道药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]