二苯并[a,g]喹嗪鎓衍生物和其盐制造技术

本发明专利技术提供了式（Ⅰ）的５，６－二氢二苯并［ａ，ｇ］喹嗪∴衍生物和其盐，具体地说，所述的衍生物能够抑制甾醇１４－还原酶，该酶与胆固醇生物合成的后期步骤有关。式（Ⅰ）化合物可用于治疗高胆固醇血症或高血脂血症。其中的Ｒ＃＋［１］、Ｒ＃＋［２］、Ｒ＃＋［３］、Ｒ＃＋［４］、Ｘ和Ｚ如权利要求书定义。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其盐。更具体地说，本专利技术涉及抑制甾醇14-还原酶的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其盐，该还原酶与胆固醇生物合成途径的远端有关，可产生胆固醇生物合成抑制作用。本专利技术还涉及由下文所示式(I)表示的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其盐治疗高胆固醇血症和高血脂血症中的应用。哺乳动物体内进行的胆固醇生物合成按照酶反应的模式综合为反应流程1，其中形成了各种中间体。反应流程1 在上述反应流程中，步骤I和II进行了聚合反应，步骤II和III进行了环化反应，步骤IV进行了链转移、去甲基化、异构化或甾环的还原反应。通过多步调节小心控制胆固醇的生物合成，即所谓的多价协同调节。例如，在胆固醇生物合成中，3-β-羟甲基戊二酰基-CoA还原酶(HMG-CoA还原酶)是主要的限速酶，它可还原在生物合成的早期由乙酸酯(C2)生成甲羟戊酸酯(C6)阶段由乙酰基-CoA合成的HMG-CoA，并且在体内被最终产物胆固醇所抑制。更具体地，此酶的活性以反馈抑制的方式受食物中的胆固醇、氧化类固醇和甲羟戊酸酯衍生物控制。在过去的10年中，降脂药在其对酶是抑制活性方面有了发展，以此为机理的大多数用于高血脂血症的流行的注册治疗药剂得到了发展，包括例如洛伐他汀、普伐他汀、昔伐司丁、阿伐他汀和cerivastatin。但是，如果因为抑制了HMG-CoA还原酶的活性而使胆固醇的生物合成受到抑制，可能会有很多副作用，许多同样是由甲羟戊酸酯衍生的重要生物分子如多萜醇(dolicol)、异戊烯机焦磷酸酯、血红素A和泛醌将会一起被抑制，所述的HMG-CoA还原酶在胆固醇生物合成的早期是限速酶。因此，为了防止消耗这些基本的中间体，在HMG-CoA还原酶阶段的步骤后期阻断胆固醇的生物合成是有利的。相应的，最近研究者集中研究开发新型的高血脂血症的治疗剂，它们在后续阶段阻断胆固醇合成，但不干扰HMG-CoA还原酶的活性。例如，在“角鲨烯—→羊毛甾醇—→酵母甾醇—→24-去氢胆固醇—→胆固醇”过程中，对胆固醇生物合成后期合成过程有响应的末端酶进行活化的机理进行研究，进行了某些筛选和开发药物的尝试，这些药物特别是能够抑制胆固醇生物合成途径远端靶酶的活性。具体地说，在“角鲨烯—→羊毛甾醇”过程中，以能对角鲨烯过氧化酶活性有抑制作用为基础，日本的Banyn Pharmaceutical Co.开发了苄胺系列的化合物NB598。英国一公司，Glaxo Wellcome Limited的研究人员开发了Squalenestatin I，它是以其对角鲨烯合成酶的抑制作用为基础开发的，其中所述的角鲨烯合成酶的作用是负责由法尼焦磷酸合成角鲨烯。法国Rhone-Poulence的研究人员开发了角鲨烯合成酶抑制剂RPR107393。另外，Taton等人报告说具有8-氮杂萘烷环的MDL28，815对2，3-环氧角鲨烯环化酶有抑制作用，所述酶是负责角鲨烯环氧化物转化成甲基甾醇的环化反应(参见Biochem.Biophys.Res.Commun.，1986，138，746-70)。NB598、Squalenestatin I，RPR107393和MDL28，815能够抑制胆固醇生物合成过程中甲羟戊酸酯后程序的酶活性，它们的优点是可选择抑制胆固醇的生物合成，但不影响其它由甲羟戊酸酯衍生的重要中间体的生成，与影响胆固醇生物合成早期阶段的靶HMG-CoA还原酶一类的药物有很大不同。但是，这些药物还没有商业化成为高血脂血症治疗剂。专利技术的公开为了开发专门抑制涉及“羊毛甾醇—→胆固醇”阶段的酶的新型胆固醇生物合成抑制剂，本专利技术的专利技术人多年来进行了广泛的研究。其结果是，专利技术人出人意料地发现下文定义的，由式(I)表示的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其盐对甾醇14-还原酶有极强的抑制作用，所述的酶对4，4-二甲基-8，14-二烯-3β-醇的还原有催化作用，从而完成了本专利技术。以上述发现为基础，就可能提供胆固醇生物合成抑制剂，其中包括由式(I)表示的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其盐为主要成分，在胆固醇生物合成的后期该组分专门抑制甾醇14-还原酶。因此，本专利技术的目的是提供下文定义的，由式(I)表示的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其盐。本专利技术的另一目的是提供胆固醇生物合成抑制剂，其中包括式(I)表示的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其盐。本专利技术的另一目的是提供治疗高血脂血症的药物组合物，其中包括式(I)表示的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其盐，和药学上可接受的赋形剂。本专利技术的另一目的是提供了治疗高血脂血症的方法，该方法是用上述药物组合物抑制胆固醇的生物合成，特别是抑制甾醇14-还原酶。通过阅读说明书的其余部分，本专利技术的目的和优点是显而易见的。前述给出了本专利技术更为相关的目的，对某些与本专利技术更相关的特征和应用的说明构成了本专利技术的上述目的。以不同的方式和本专利技术公开范围的变体应用本专利技术公开的技术可得到许多其它有益的结果。相应的，通过参照优选实施方案的详细说明，除了本专利技术权利要求书所定义的范围以外，还可得知本专利技术的其它目的和有利于对整个专利技术的理解。下面将更详细地说明本专利技术。本专利技术的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其盐与以coridaline系列的生物碱季铵盐的形式有类似的化学结构，它们是齿瓣延胡索(Corydalis Turtshaninowii Besser)的主要活性组分。是韩国山区和田间广泛种植的一年生的植物，在草药中中被用于镇静剂或止血剂处方。已知这些季铵盐形式的coridaline具有周镇静作用和强的胃液分泌作用，英国专利1,265,627和德国专利2,043,218公开了它们作为抗溃疡剂的应用。本专利技术的专利技术人在筛选新的胆固醇生物合成抑制剂时发现了本专利技术的新化合物。该发现得到筛选甾醇14-还原酶活性的方法的充分支持，并由此开始了新药的研究。详细的筛选方法将在操作实施例中详细解释，下面也将简单解释其原理。这就是说，甾醇14-还原酶是羊毛甾醇→胆固醇过程中的主要调节酶之一，当连接于羊毛甾醇14-位碳原子上的甲基被去甲基化时，负责还原形成的双键。首先，构成甾醇14-还原酶的筛选系统，然后研究该筛选系统中对甾醇14-还原酶活性的影响，在该筛选系统中4，4-二甲基-5α-胆固-7，14-二烯-3β-醇被用作基质。有可能得到以下对应关系通过比较筛选试验与实际动物试验的结果，抑制甾醇14-还原酶活性的物质也抑制胆固醇的生物合成。本专利技术的二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物由下述式(I)表示 其中R1和R2各自相同或不同，表示羟基或具有1-4个碳原子的烷氧基基团，或R1和R2一起表示亚甲基二氧基基团； R3表示羟基或具有1-4个碳原子的烷氧基基团；R4表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基或具有3-8个碳原子的链烯基基团；X表示无机酸离子、有机酸离子或卤化物，更具体地是表示硝酸根、醋酸根、硫酸根、酒石酸根、马来酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、富马酸根、天冬氨酸根、水杨酸根、甘油酸根、抗坏血酸根、氟化物、氯化物、碘化物或溴化物，Z表示具有5-12个碳原子的烷基、或具有4-6个碳原子的链烯基、N-苯并三本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（Ⅰ）表示的５，６－二氢二苯并［ａ，ｇ］喹嗪＊衍生物和其盐： ＊＊＊ 其中 Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可各自相同或不同，表示羟基或具有１－４个碳原子的烷氧基基团，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起表示亚甲基二氧基基团； Ｒ↑［３］表示羟基或具有１－４个碳原子的烷氧基基团； Ｒ↑［４］表示氢原子、具有１－８个碳原子的烷基或具有３－８个碳原子的链烯基基团； Ｘ表示无机酸离子、有机酸离子或卤化物，更具体地表示硝酸根、硫酸根、醋酸根、酒石酸根、马来酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、富马酸根、天冬氨酸根、水杨酸根、甘油酸根、抗坏血酸根、氟化物、氯化物、碘化物或溴化物， Ｚ表示具有５－１２个碳原子的烷基、或具有４－６个碳原子的链烯基、Ｎ－苯并三唑基、喹啉基、呋喃基、取代的呋喃基，或下式表示的基团： ＊＊＊ 其中Ｚ↑［１］、Ｚ↑［２］、Ｚ↑［３］、Ｚ↑［４］和Ｚ↑［５］可各自相同或不同，表示氢原子，卤素，具有１－５个碳原子的烷基，三氟甲基，苯基，取代的苯基，硝基，具有１－４个碳原子的烷氧基，亚甲基二氧基，三氟甲氧基，羟基，苄氧基，苯氧基，乙烯基，苯磺酰基甲基或甲氧羰基基团；和 Ａ和Ｂ可各自相同或不同，表示碳或氮。...

【技术特征摘要】
KR 1998-12-21 1998/587221.下式(I)表示的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其盐 其中R1和R2可各自相同或不同，表示羟基或具有1-4个碳原子的烷氧基基团，或R1和R2一起表示亚甲基二氧基基团；R3表示羟基或具有1-4个碳原子的烷氧基基团；R4表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基或具有3-8个碳原子的链烯基基团；X表示无机酸离子、有机酸离子或卤化物，更具体地表示硝酸根、硫酸根、醋酸根、酒石酸根、马来酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、富马酸根、天冬氨酸根、水杨酸根、甘油酸根、抗坏血酸根、氟化物、氯化物、碘化物或溴化物，Z表示具有5-12个碳原子的烷基、或具有4-6个碳原子的链烯基、N-苯并三唑基、喹啉基、呋喃基、取代的呋喃基，或下式表示的基团 其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可各自相同或不同，表示氢原子，卤素，具有1-5个碳原子的烷基，三氟甲基，苯基，取代的苯基，硝基，具有1-4个碳原子的烷氧基，亚甲基二氧基，三氟甲氧基，羟基，苄氧基，苯氧基，乙烯基，苯磺酰基甲基或甲氧羰基基团；和A和B可各自相同或不同，表示碳或氮。2.按照权利要求1的式(I)化合物，其中的Z表示具有下述化学式的基团 其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可各自相同或不同，表示氢原子，卤素，具有1-5个碳原子的烷基，三氟甲基，苯基，取代的苯基，硝基，具有1-4个碳原子的烷氧基，亚甲基二氧基，三氟甲氧基，羟基，苄氧基，苯氧基，乙烯基，苯磺酰基甲基或甲氧羰基基团；和A和B各自相同或不同，表示碳或氮；X表示无机酸离子，有机酸离子或卤化物。3.按照权利要求1的式(I)化合物，其中R4是乙基基团。4.按照权利要求1的式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4和X各自表示甲氧基、甲氧基、甲氧基、乙基和氯，以及Z表示4-(叔丁基)苯基。5.按照权利要求1的式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4和X各自表示甲氧基、甲氧基、甲氧基、乙基和氯，以及Z表示2，3，4，5，6-五氟苯基。6.按照权利要求1的式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4和X各自表示甲氧基、甲氧基、甲氧基、乙基和氯，以及Z表示4-三氟甲基苯基。7.按照权利要求1的式(I)化合物，其中R1-R2、R3、R4和X各自表示亚甲基二氧基、甲氧基、乙基和碘，以及Z表示4-三氟甲基苯基。8.式(I)的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其药用盐的制备方法，其中的方法是(a)使式(IV)化合物脱保护得到式(V)化合物；(b)用烷基化试剂将前一步骤得到的式(V)化合物选择性地O-烷基化，得到式(VI)的一羟基化合物；和(c)使如此得到的式(VI)化合物与烷基取代的(ZCH2-X)反应，得到5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物； 上式中，R1、R2、R3、R4、X和Z与式(I)化合物定义相同。9.5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其药用...

【专利技术属性】
技术研发人员：金重虎，郑太能，白融基，朴准绪，金义德，李裕硕，金升彦，
申请(专利权)人：韩华石油化学株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]