在说明书中定义的通式（ＩＶ）的化合物或它的可药用的盐。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,8－二氮杂萘－3－羧酰胺的制作方法
本专利技术的背景1.本专利技术的领域本专利技术提供了可用作抗病毒剂(例如用作抗疱疹家族的病毒的试剂)的新型1，8-二氮杂萘。2.技术描述该疱疹病毒包括许多家族的双链DNA病毒。它们也是人的最常见病毒性疾病的原因。八种疱疹病毒，单纯性疱疹病毒型1和2(HSV-1和HSV-2)，水痘带状疱疹病毒(VZV)，人巨细胞病毒(HCMV)，EB病毒(EBV)，和人疱疹病毒6，7，和8(HHV-6，HHV-7和HHV-8)，已经显示会感染人。HSV-1和HSV-2分别引起唇和生殖器的疱疹性损害。它们还有时候引起眼的感染和脑炎。HCMV引起婴儿的先天缺陷和在免疫妥协病人中引起许多疾病如视网膜炎，肺炎，和胃肠疾病。VZV是水痘和带状疱疹的病原体。EBV引起传染性单核细胞增多症。它还可以在免疫妥协病人中引起淋巴瘤并且与伯基特淋巴瘤，鼻咽癌，和霍奇金病有关。HHV-6是玫瑰疹的病原体并与多发性硬化和慢性疲劳综合征有关。HHV-7疾病相关性是不清楚的，但可牵涉到玫瑰疹的-些情况。HHV-8与Karposi氏肉瘤，体腔型淋巴瘤和多发性骨髓瘤有关。美国专利No.4,826,837公开了4-羟基噌啉-3-羧酰胺和它们用于治疗肿瘤病以及在哺乳动物细菌性和病毒性起源的急性和慢性传染病的用途。美国专利No.4,886,800公开了4-取代-噌啉-3-羧酸类和3-酰基-4-取代-噌啉衍生物和它们作为中枢神经系统抑制剂的用途。美国专利No.5,753,666和5,891,878和WO 97/04775公开了1-烷基-取代-喹诺酮-3-羧酰胺，据说它们利用磷酸二酯酶IV酯酶和/或肿瘤坏死因子活性的抑制作用而具有治疗作用。WO 99/38867公开了1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物；它的可药用的盐或溶剂化物；和含有上述化合物中任何一种作为活性成分的磷酸二酯酶IV抑制剂。WO 99/07704公开了作为磷酸二酯酶IV抑制剂的N-1-芳基和杂芳基1，8-二氮杂萘。共同转让的PCT/US98/25192公开了作为抗病毒剂的4-羟基喹啉-3-羧酰胺和酰肼。尽管有上述教导，现有
中仍然需要表现所需抗病毒活性的新型化合物。本专利技术的概述根据本专利技术，提供了表现抗病毒活性的新型化合物。更具体地说，化合物是可用作抗病毒剂(特别是抗疱疹病毒)的4-羟基二氮杂萘-3-羧酰胺。甚至更具体地说，化合物具有通式(IV)通式IV的化合物 或它的可药用的盐，其中，R1是(a)Cl，(b)Br，(c)CN，(d)NO2，或(e)F；R2，R3和R4独立地选自(a)H，(b)卤素，(c)芳基，(d)S(O)mR6，(e)(C＝O)R6，(f)(C＝O)OR9，(g)氰基，(h)het，其中该het经碳原子键接，(i)OR10，(j)Ohet，(k)NR7R8，(l)SR10，(m)Shet，(n)NHCOR12，(o)NHSO2R12，或(p)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被基团R11，OR13，SR10，SR13，NR7R8，卤素，(C＝O)C1-7烷基或SOmR9中一个或多个取代基所取代；R6是(a)C1-7烷基，(b)NR7R8，(c)芳基，或(d)het，其中该het经碳原子键接；R7和R8独立地是(a)H，(b)芳基，(c)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自NR10R10、R11、SOmR9、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代，或(d)R7和R8与它们所键接的氮原子一起形成het；R9是(a)芳基，(b)het，(c)C3-8环烷基，(d)甲基，或(e)C2-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自NR10R10、R11、SH、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代；R10是(a)H，(b)甲基，或(b)任选被OH取代的C2-7烷基；R11是(a)OR10，(b)Ohet，(c)O芳基，(d)CO2R10，(e)het，(f)芳基，或(g)CN；R12是(a)H，(b)het，(c)芳基，(d)C3-8环烷基，(e)甲基，或(f)任选被NR7R8或R11取代的C2-7烷基；R13是(a)(P＝O)(OR14)2，(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3-M+，(c)氨基酸，(d)C(＝O)芳基，或(e)任选被NR7R8、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R14取代的C(＝O)C1-7烷基；R14是(a)H，或(b)C1-7烷基；各n独立地是1，2，3，4或5；各m独立地是0，1或2；M是钠，钾或锂；芳基是苯基或单边稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳族的；其中任何芳基任选被选自卤素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代，该C1-6烷基可以进一步被1至3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团取代；het是具有选自氧、硫和氮中的1、2或3个杂原子的四-(4)，五-(5)，六-(6)或七-(7)员饱和或不饱和杂环，它任选稠合到苯环上，或任何双环杂环基团；其中任何het任选被选自卤素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、氧代、肟和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代，该C1-6烷基可以进一步被1至3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团取代。在特别优选的实施方案中，R3是CH2-吗啉，CH2-(四氢-2H-吡喃-4-基)，炔基(alkynl)-CH2OH或(CH2)3OH。本专利技术的另一实施方案提供包括如以上所定义的通式(IV)的化合物或它的可药用盐，及可药用的载体的一种药物组合物。在优选的实施方案中，该组合物优选包括治疗有效量的化合物或盐。本专利技术的再一实施方案提供治疗由病毒感染、特别是疱疹病毒感染引起的哺乳动物疾病或症状的方法，包括对该哺乳动物施用治疗有效量的通式(IV)的化合物或它的可药用的盐。本专利技术的又一实施方案包括通式(IV)的化合物或它的可药用的盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防由病毒感染，特别是疱疹病毒感染引起的疾病或病症。本专利技术的最后一个实施方案包括抑制病毒DNA聚合酶的方法，包括让聚合酶与有效抑制量的通式(IV)的化合物或它的可药用盐进行接触(体外或体内)。本专利技术的一个目的是提供具有生物活性的新型化合物。本专利技术的再一目的是提供新型药物组合物。本专利技术的另一目的是提供治疗由病毒感染、特别是疱疹病毒感染引起的哺乳动物疾病或症状的方法。本专利技术的另一目的是提供抑制病毒DNA聚合酶的方法。在参考优选实施方案的详细说明之后，这些和其它目的对于本
中的那些技术人员是显而易见的。优选实施方案的详细说明在描述该优选实施方案时，为了清楚起见而使用某些术语。此类术语希望包括所引用的实施方案，以及全部的技术等同物，该等同物为了获得类似结果的类似目的而以类似方式进行操作。1.术语定义使用下列定义，除非另有描述卤素是氟，氯，溴，或碘。烷基同时表示直链和支链基团；但涉及到各个基团如“丙基”时仅仅包括直链基团，支链异构体如“异丙基”是特定指出的。当烷基可以是部分不饱和的时，该烷基链可以在链中包括一个或多个(例如1，2，3或4个)双键或叁键。本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有通式Ⅳ的化合物：＊＊＊ Ⅳ或它的可药用的盐，其中，Ｒ↑［１］是（ａ）Ｃｌ，（ｂ）Ｂｒ，（ｃ）ＣＮ，（ｄ）ＮＯ↓［２］，或（ｅ）Ｆ；Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自：（ａ）Ｈ，（ｂ） 卤素，（ｃ）芳基，（ｄ）Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［６］，（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ↑［６］，（ｆ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ↑［９］，（ｇ）氰基，（ｈ）ｈｅｔ，其中该ｈｅｔ经碳原子键接，（ｉ）ＯＲ↑［１０］，（ｊ）Ｏｈｅｔ，（ｋ ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，（ｌ）ＳＲ↑［１０］，（ｍ）Ｓｈｅｔ，（ｎ）ＮＨＣＯＲ↑［１２］，（ｏ）ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１２］，或（ｐ）Ｃ↓［１－７］烷基，它可以是部分不饱和的和任选被基团Ｒ↑［１１］，ＯＲ↑［１３］，Ｓ Ｒ↑［１０］，ＳＲ↑［１３］，ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，卤素，（Ｃ＝Ｏ）Ｃ↓［１－７］烷基或ＳＯ↓［ｍ］Ｒ↑［９］中一个或多个取代基所取代；Ｒ↑［６］是（ａ）Ｃ↓［１－７］烷基，（ｂ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，（ｃ）芳基，或 （ｄ）ｈｅｔ；其中该ｈｅｔ经碳原子键接；Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立地是（ａ）Ｈ，（ｂ）芳基，（ｃ）Ｃ↓［１－７］烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、ＳＯ↓［ｍ］Ｒ↑［９］、ＣＯＮＲ ↑［１０］Ｒ↑［１０］或卤素中的一个或多个取代基所取代，或（ｄ）Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］与它们所键接的氮原子一起形成ｈｅｔ；Ｒ↑［９］是（ａ）芳基，（ｂ）ｈｅｔ，（ｃ）Ｃ↓［３－８］环烷基，（ｄ）甲基，或（ｅ）Ｃ↓ ［２－７］烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、ＳＨ、ＣＯＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１０］或卤素中的一个或多个取代基所取代；Ｒ↑［１０］是（ａ）Ｈ，（ｂ）甲基，或（ｂ）任选被ＯＨ取代的Ｃ↓ ［２－７］烷基；Ｒ↑［１１］是（ａ）ＯＲ↑［１０］，（ｂ）Ｏｈｅｔ，（ｃ）Ｏ芳基，（ｄ）ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１０］，（ｅ）ｈｅｔ，（ｆ）芳基，或（ｇ）ＣＮ；Ｒ↑［１２］是（ａ）Ｈ，（ｂ）ｈｅｔ， （ｃ）芳基，（ｄ）Ｃ↓［３－８］环烷基，（ｅ）甲基，或（ｆ）任选被ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］或Ｒ↑［１１］取代的Ｃ↓［２－７］烷基...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：VA威兰科特，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰美国公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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