吡咯烷化合物及其药物用途制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）表示的吡咯烷化合物、其光学活性体或它们的可药用盐。另外，本发明专利技术还涉及含有通式（Ⅰ）的化合物、其光学活性体、其可药用盐以及可药用添加剂的药物组合物。本发明专利技术化合物具有５－羟色胺２受体拮抗作用，除抑制血小板凝集的作用外，还具有改善末梢循环的作用、促进泪液分泌的作用。因此，本发明专利技术化合物可以成为对血栓栓塞、干眼症等显示效果的有用药物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有强效5-HT2受体拮抗作用，作为血栓栓塞、慢性动脉闭塞、间歇性跛行、缺血性心脏病、脑血管障碍、末梢循环障碍、偏头痛、糖尿病性末梢神经障碍、带状疱疹后神经痛、青光眼、干眼症、眼球干燥症、干燥性角膜炎等疾病治疗药有用的新型吡咯烷化合物。
技术介绍
5-羟色胺(5-羟基色胺；下面称作5-HT)通过胶原、肾上腺素和二磷酸腺苷(下面称作ADP)能够显著增强血小板凝集。5-羟色胺2(下面称作5-HT2)受体除与血小板凝集有关以外，还与红细胞变形能力、血管收缩、血管通透性的亢进有关。在慢性动脉闭塞中，由于5-HT敏感性高的侧支循环发达，如果阻断了5-HT2受体，就会引起障碍局部的血管扩张而非全身的血管扩张，从而改善末梢循环。基于以上观点，进行了5-HT2受体拮抗剂的探索，例如特公昭63-13427号中公开了具有抑制血小板凝集作用，用于预防治疗血栓的(3-氨基丙氧基)二苯甲基衍生物。另外，还分别报道了对5-HT2受体有选择性的拮抗剂——盐酸沙格雷酯对偏头痛有效(新药与临床，第45卷(9)，1833-1836页，1996年)、对糖尿病性末梢神经障碍有效(药理与治疗，第24卷(8)，1853-1857页，1996年)、对带状疱疹后神经痛有效(药理与治疗，第23卷(7)，1803-1806页，1995年)。但是，其抑制血小板凝集的作用、抑制血管收缩的作用未必能充分满足需要，因此期望一种具有更优良活性的化合物。另外，在特开平8-20531号中公开了以盐酸沙格雷酯为主的5-HT2受体拮抗剂对于治疗青光眼和降低眼压有效，在特开平10-67684号中公开了以盐酸沙格雷酯为主的5-HT2受体拮抗剂具有促进泪液分泌的作用，对于干眼症、眼球干燥症、干燥性角膜炎等疾病的治疗有效。另一方面，作为公开的与本申请的新型吡咯烷化合物结构类似的化合物，例如在特公昭49-31985号中公开了具有镇痛、抗抑郁作用的1-取代-3-酰胺吡咯烷衍生物。Journal of MedicinalChemistry(J.Med.Chem.)，第10卷(6)，1015-1021页，1967年中公开了作为中枢用药——氨基烷基吲哚衍生物的合成中间体的N-取代-3-酰胺吡咯烷衍生物。特表平7-506110号中公开了(S)-3-氨基-1-取代-吡咯烷的制备方法。特开平3-95157号中公开了作为缺血性心脏病治疗药的丁烯酸衍生物。特开平1-316349号中公开了(S)-3-氨基吡咯烷的制备方法及侧链上有该物质的萘啶和喹诺酮甲酸的制备方法。Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.)，第11卷(5)，1034-1037页，1968年、美国专利第3424760号、美国专利第3424761号、美国专利第3424762号中公开了具有镇痛和中枢作用的3-脲基吡咯烷衍生物。但是，它们中的任何一种均没有着眼于5-HT2受体拮抗作用和血小板凝集抑制作用。专利技术公开本专利技术的目的在于提供一种具有5-HT2受体拮抗作用，除抑制血小板凝集的作用以外，还同时具有改善末梢循环作用的新型化合物，和/或具有促进泪液分泌作用的新型化合物。本专利技术者经过悉心研究，结果发现下述通式(I)表示的新型吡咯烷化合物、其光学活性体或它们的可药用盐具有强效的5-HT2受体拮抗作用，除抑制血小板凝集的作用以外，还同时具有改善末梢循环作用、促进泪液分泌作用。因此，本专利技术化合物对于血栓栓塞、慢性动脉闭塞、间歇性跛行、缺血性心脏病、脑血管障碍、末梢循环障碍、偏头痛、糖尿病性末梢神经障碍、带状疱疹后神经痛、青光眼、干眼症、眼球干燥症、干燥性角膜炎等疾病的治疗是有用的。也就是说，本专利技术涉及下述内容。〔1〕通式(I)表示的吡咯烷化合物、其光学活性体或它们的可药用盐， 〔式中，R1表示选自下述式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)的基团。 (上述式中，R3、R4相同或不同，表示氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、酰氨基或者R3与R4连成一体表示羰基。R5、R6、R7、R8相同或不同，表示氢或烷基。或者也可以是R5与R6、R7与R8相同或不同，两者之间通过键，与两者分别结合的碳原子以及碳原子之间的键一起形成双键、可以有取代基的碳原子数为3～8的环烷基、可以有取代基的碳原子数为3～8的环烯基、可以有取代基的碳原子数为5～8的环二烯基、可以有取代基的芳环或可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的杂芳环。环A、环B相同或不同，表示可以有取代基的碳原子数为3～8的环烷基、可以有取代基的碳原子数为3～8的环烯基、可以有取代基的碳原子数为5～8的环二烯基、可以有取代基的芳环或可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的杂芳环。环H表示可以有取代基的碳原子数为3～8的环烷基。E表示可以有取代基的碳原子数为3～8的环烷基。Z表示碳原子、氮原子或N-氧化物。Y不存在时环A与环B独立存在，或者Y表示单键、氧原子、硫原子、SO、SO2、CH2、CH2CH2或CH＝CH。p、q、r、s、t、u相同或不同，表示1或2的整数。u’表示0～2的整数。r’、s’相同或不同，表示0～3的整数。v、w、x相同或不同，表示1～3的整数。R9表示氢、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基或碳原子数为1～6的羟基烷基。X表示C＝O、C＝S、NH-C＝O、SO或SO2。R2表示氢、烷基、酰基、可以有取代基的芳烷基、可以有取代基的芳环、或可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的杂芳环。D表示可以有取代基的碳原子数为1～8个的直链或支链状亚烷基链，或者D为支链状亚烷基链时，支链中的碳原子也可以进一步与Ar结合形成4～8元环。Ar表示可以有取代基的芳环或可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的杂芳环或稠合杂芳环。其中，X表示NH-C＝O、SO或SO2时，R2表示氢、烷基、可以有取代基的芳烷基、可以有取代基的芳环或可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的杂芳环。R1表示式(5)～式(7)时，X表示C＝O或C＝S，R2表示氢或烷基。R1表示式(5)时，D表示可以有取代基的碳原子数为2～8个的直链或支链状亚烷基链，另外D为支链状亚烷基链时，支链中的碳原子也可以进一步与Ar结合形成4～8元环。〕〔2〕上述〔1〕记载的吡咯烷化合物、其光学活性体或它们的可药用盐，其中在通式(I)中，R1为式(1)、(3)、(6)或(7)。〔3〕上述〔1)记载的吡咯烷化合物、其光学活性体或它们的可药用盐，其中在通式(I)中，X为C＝O、NH-C＝O、SO或SO2。〔4〕上述〔1〕记载的吡咯烷化合物、其光学活性体或它们的可药用盐，其中在通式(I)中，R1表示式(1)，X表示C＝O，R2表示氢，D表示亚乙基或三亚甲基，Ar表示可以有取代基的芳环或可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的杂芳环或稠合杂芳环，R3、R4相同或不同，表示氢、烷基或者R3与R4连成一体表示羰基，p、q、r、s、t、u表示1，Z表示碳原子。〔5本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）表示的吡咯烷化合物、其光学活性体或它们的可药用盐，＊＊＊ （Ⅰ）式中，Ｒ↑［１］表示选自下述式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）和（８）的基团，＊＊＊上述式中，Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］相同或不同， 表示氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、酰氨基或者Ｒ↑［３］与Ｒ↑［４］连成一体表示羰基，Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］相同或不同，表示氢或烷基；或者也可以是Ｒ↑［５］与Ｒ↑［６］、Ｒ↑ ［７］与Ｒ↑［８］相同或不同，两者之间通过键，与两者分别结合的碳原子以及碳原子之间的键一起形成双键、可以有取代基的碳原子数为３～８的环烷基、可以有取代基的碳原子数为３～８的环烯基、可以有取代基的碳原子数为５～８的环二烯基、可以有取代基的芳环或可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的杂芳环，环Ａ、环Ｂ相同或不同，表示可以有取代基的碳原子数为３～８的环烷基、可以有取代基的碳原子数为３～８的环烯基、可以有取代基的碳原子数为５～８的环二烯基、可以有取 代基的芳环或可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的杂芳环，环Ｈ表示可以有取代基的碳原子数为３～８的环烷基，Ｅ表示可以有取代基的碳原子数为３～８的环烷基，Ｚ表示碳原子、氮原子或Ｎ－氧化物，Ｙ不存 在时环Ａ与环Ｂ独立存在，或者Ｙ表示单键、氧原子、硫原子、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］或ＣＨ＝ＣＨ，ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ相同或不同，表示１或２的整数，ｕ’表示０～２的整数，ｒ’、ｓ’相同或不同，表示 ０～３的整数，ｖ、ｗ、ｘ相同或不同，表示１～３的整数，Ｒ↑［９］表示氢、碳原子数为１～６的烷基、碳原子数为１～６的烷氧基或碳原子数为１～６的羟基烷基，Ｘ表示Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＮＨ－Ｃ＝Ｏ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］，Ｒ↑［２］表示氢、 烷基、酰基、可以有取代基的芳烷基、可以有取代基的芳环、或可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的杂芳环，Ｄ表示可以有取代基的碳原子数为１～８个的直链或支链状亚烷基链，或者Ｄ为支链状亚烷基链时，支链中的碳原子 也可以进一步与Ａｒ结合形成４～８元环，Ａｒ表示可以有取代基的芳环或可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作...

【技术特征摘要】
JP 1998-11-2 311868/981.通式(I)表示的吡咯烷化合物、其光学活性体或它们的可药用盐， 式中，R1表示选自下述式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)的基团， 上述式中，R3、R4相同或不同，表示氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、酰氨基或者R3与R4连成一体表示羰基，R5、R6、R7、R8相同或不同，表示氢或烷基；或者也可以是R5与R6、R7与R8相同或不同，两者之间通过键，与两者分别结合的碳原子以及碳原子之间的键一起形成双键、可以有取代基的碳原子数为3～8的环烷基、可以有取代基的碳原子数为3～8的环烯基、可以有取代基的碳原子数为5～8的环二烯基、可以有取代基的芳环或可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的杂芳环，环A、环B相同或不同，表示可以有取代基的碳原子数为3～8的环烷基、可以有取代基的碳原子数为3～8的环烯基、可以有取代基的碳原子数为5～8的环二烯基、可以有取代基的芳环或可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的杂芳环，环H表示可以有取代基的碳原子数为3～8的环烷基，E表示可以有取代基的碳原子数为3～8的环烷基，Z表示碳原子、氮原子或N-氧化物，Y不存在时环A与环B独立存在，或者Y表示单键、氧原子、硫原子、SO、SO2、CH2、CH2CH2或CH＝CH，p、q、r、s、t、u相同或不同，表示1或2的整数，u’表示0～2的整数，r’、s’相同或不同，表示0～3的整数，v、w、x相同或不同，表示1～3的整数，R9表示氢、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基或碳原子数为1～6的羟基烷基，X表示C＝O、C＝S、NH-C＝O、SO或SO2，R2表示氢、烷基、酰基、可以有取代基的芳烷基、可以有取代基的芳环、或可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的杂芳环，D表示可以有取代基的碳原子数为1～8个的直链或支链状亚烷基链，或者D为支链状亚烷基链时，支链中的碳原子也可以进一步与Ar结合形成4～8元环，Ar表示可以有取代基的芳环或可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的杂芳环或稠合杂芳环，其中，X表示NH-C＝O、SO或SO2时，R2表示氢、烷基、可以有取代基的芳烷基、可以有取代基的芳环或可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的杂芳环；R1表示式(5)～式(7)时，X表示C＝O或C＝S，R2表示氢或烷基；R1表示式(5)时，D表示可以有取代基的碳原子数为2～8个的直链或支链状亚烷基链，另外D为支链状亚烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：黑板孝信，藤尾雅和，中川治人，
申请(专利权)人：三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]