【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明螺氮茚酮化合物
技术介绍
氧对于细胞和组织的递送不足会带来贫血，贫血定义为血液携氧容量不足，和缺血，其中由于血管收缩或阻断而引起血液供应受限制。贫血可能是由于血红细胞的损失(出血)、过度血红细胞破坏(溶血)或红血球生成(从在骨髓中发现的前体生成血红细胞)不足而引起的。贫血的症状可包括虚弱、眩晕、疲劳、苍白、认知功能受损以及生命质量的一般降低。慢性和/或严重贫血可导致心肌、脑或周围缺血的加重以及导致心力衰竭。缺血定义为氧对于组织或器官的绝对或相对不足，并且可由病症例如动脉粥样硬化、糖尿病、血栓栓塞、低血压等引起。心脏、脑和肾对由于低血供应而引起的缺血压力尤其敏感。 贫血的主要药物治疗是施用重组人促红细胞生成素(EPO)的某些变体。对于与肾病有关的贫血、化疗引起的贫血、HIV治疗导致的贫血或者由于血液损失引起的贫血，施用重组EPO来增加激素的供应，校正血红细胞的不足以及增加血液携氧容量。EPO替换对于刺激最佳红血球生成并不总是足够的(例如在具有铁加工不足的患者中)，并且具有相关风险。 缺氧诱导因子(HIF)已经被鉴定为细胞对于低氧反应的主要调节物。HIF是一种杂二聚基因转录因子，其由高度调控的α-亚基(HIF-α)和组成型表达的β-亚基(HIF-β，还称为ARNT或芳基烃受体核转运蛋白)组成。据报道，HIF靶基因与红血球生成(例如促红细胞生成素(EPO)和EPO受体)、糖酵解和血管生成(例如血管内皮生长因子(VEGF))的各个方面有关。涉及铁吸收、转运和利用以及血红素合成的蛋白的基因也是HIF的靶。 在正常氧条件下，HIF-α是与分子氧反应的底物，...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其可药用盐和溶剂化物： ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ａ是具有至少一个杂原子Ｘ的杂环或氢； Ｘ选自Ｎ、Ｏ和Ｓ； Ｂ是碳环或杂环； ｐ是０或１； Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］独 立地选自ｉ）氢；ｉｉ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，所述烷基任选被羟基、－ＳＨ、－ＮＨ↓［２］或－ＣＯ↓［２］Ｈ取代；ｉｉｉ）三氟甲基；ｉｖ）↓［２］，２，２－三氟乙基；和ｖ）－ＣＯ↓［２］Ｈ；Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地选自氢、Ｆ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、－ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）－、（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］烷基）↓［２］ＮＣ（Ｏ）－、－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］烷基）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］烷基）、－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］烷基）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］烷基）、－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］烷基）芳基、－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］烷基）Ｃ（Ｏ）芳基、－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］烷基）Ｃ（Ｏ）杂芳基和－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］烷基）杂芳...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-5-16 60/930,4161.式I化合物及其可药用盐和溶剂化物其中A是具有至少一个杂原子X的杂环或氢；X选自N、O和S；B是碳环或杂环；p是0或1；R1、R2、R15和R16独立地选自i)氢；ii)C1-C4烷基，所述烷基任选被羟基、-SH、-NH2或-CO2H取代；iii)三氟甲基；iv)2，2，2-三氟乙基；和v)-CO2H；R3、R4和R5独立地选自氢、F、OH、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基)-、(C0-C6烷基)2NC(O)-、-(C0-C6烷基)C(O)NH(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)C(O)O(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)芳基、-(C0-C6烷基)C(O)芳基、-(C0-C6烷基)C(O)杂芳基和-(C0-C6烷基)杂芳基，其中所述芳基、杂芳基分别任选被1-3个独立地选自下列的基团取代卤素、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)和氰基；连接在同一碳原子上的R3和R4一起形成氧代基或完成C3-C6环烷基环，或者连接在相邻碳原子上的R3和R4一起完成C3-C6环烷基环，或者连接在非相邻碳原子上的R3和R4一起代表C1-C2亚烷基；R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立地选自氢、卤素、任选被1-5个氟取代的C1-C6烷基、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、CN、N3、-OH、任选被1-5个氟取代的-O(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-O-芳基、芳基-S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6亚烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)(C0-C6亚烷基)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6亚烷基)-、(C0-C6烷基)-C(O)1-2(C0-C6亚烷基)-、(C0-C6烷基)2NC(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中所述芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基分别任选被1-3个基团R17、R18和R19取代，R17、R18和R19独立地选自卤素、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)和氰基；其中R12、R13、R14、R17、R18和R19中的任何两个与环系B的原子一起形成5-8元环。2.权利要求1的化合物，其中A是5元杂芳环，其中X是氮，并且所述环任选具有1-3个选自N、O和S的另外的杂原子。3.权利要求1的化合物，其中A是6元杂芳环，其中X是氮，并且所述环任选具有1个另外的氮原子。4.权利要求1的化合物，其中基团选自氢、1-甲基-2-咪唑基、3-甲基-2-吡啶基、3-环丙基-2-吡啶基、1-(2-吡啶基甲基)-2-吡咯基、1-(甲氧基羰基甲基)-2-咪唑基、1-(羧基甲基)-2-咪唑基、3，5-二甲基-2-吡啶基、1-苄基-2-咪唑基、3-三氟甲基-2-吡啶基、3-(甲氧基羰基)甲基-2-吡啶基、1-(氨基羰基甲基)-2-咪唑基、1-(氨基羰基甲基)-2-吡啶基、3-羧基-2-吡啶基、1-(氨基羰基)-2-吡啶基、1-(氨基羰基)-2-咪唑基咪唑基、羧基和1-(羧基乙基)-1-咪唑基。5.权利要求1的化合物，其中B是芳基或7-12元二环杂环。6.权利要求1的化合物，其中B是8-12元二环杂芳环系。7.权利要求1的化合物，其中基团选自4-联苯基、3-喹啉基、6-(甲氧基羰基)-2-萘基、7-三氟甲基-3-喹啉基、2-萘基、4-溴苯基、6，7-二(氰基)-2-萘基、(3-甲基-4-苯基)苯基、4-(4-甲氧基苯基)苯基、N-甲基-1，4-苯并噁嗪-7-基、4-(4-氟苯基)苯基、4-(1-吡咯基)苯基、4-(4-叔丁基苯基)苯基、2-(三氟甲基)-6-喹啉基、3-(三氟甲基)-7-异喹啉基、3-(三氟甲基)-7-喹啉基、2-(三氟甲基)-6-喹喔啉基、2-(三氟甲基)-6-喹唑啉基、2-氧代-6-苯并噁唑啉基、5-吲哚基、吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、3-氯-7-噌啉基、4-(3-吡啶基)苯基、4-(3-氰基苯基)苯基、3-(苯基)苯基、2-(环丙基)-5-吡啶基、6-色酮基、3，4-二甲基苯基、6-喹啉基、6-异喹啉基、4-(苯氧基)苯基、7-(甲氧基)-3-喹啉基、7-氯-3-喹啉基、2-(1-吡咯基)-5-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-羟基-5-吡啶基、2-(二甲基氨基)-5-吡啶基、1-萘基、4-(3-氟苯基)苯基、4-(4-甲基苯基)苯基、4-(3-甲基吡啶基)苯基、4-(4-3-甲基吡啶基)环己基、4-(2-苯基)-1，3-噻唑基、5-(4-甲基-2-苯基)-噻唑基、2-(5-苯基)噻吩基、4-(2-噻吩基)苯基、4-(3-甲基-4-吡啶基)苯基、4-(4-吡啶基)苯基、2-芴基和2-9-氧代-芴基。8.具有式Ia的权利要求1的化合物及其可药用盐和溶剂化物其中A选自(i)5元杂芳环，其中X是氮、氧或硫，并且任选具有1、2或3个另外的氮原子，以及任选与苯环或者5或6元杂芳环稠合；和(ii)6元杂芳环，其中X是氮，并且任选具有1或2个另外的氮原子，以及任选与苯环或者5或6元芳环稠合；B选自(i)6-12元碳环芳环；(ii)5元单环杂芳环，所述杂芳环具有选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选具有1、2或3个另外的氮原子；(iii)6元单环杂芳环，所述杂芳环具有1、2或3个氮原子，和(iv)8-12元二环杂芳环，所述杂芳环具有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子；R3-R14如权利要求中所定义。9.权利要求8的化合物，其中A选自咪唑-2-基、吡咯-2-基和吡啶-2-基。10.权利要求8的化合物，其中B选自苯基、萘基、联苯基和具有1-3个环氮原子的8-10元稠合二环杂芳环系。11.具有式Ib的权利要求1的化合物及其可药用盐和溶剂化物其中A选自咪唑-2-基、吡咯-2-基和吡啶-2-基；B选自苯基、萘基、联苯基和和具有1-3个环氮原子的8-10元稠合二环杂芳环系；并且R9、R10、R12和R13如权利要求1中所定义。12.包含权利要求1的化合物与可药用载体的药物组合物。13.促进哺乳动物中促红细胞生成素的内源性生成的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效促进促红细胞生成素的内源性生成的量的权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物。14.预防或治疗哺乳动物中贫血的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物。15.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗由HIF脯氨酸羟化酶介导的病症的药物中的应用。16.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自1-联苯-4-基-1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；1-联苯-4-基-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；1′-[(3-环丙基吡啶-2-基)甲基]-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；1′-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯-2-基]甲基}-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-喹啉-3-基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；{2-[(2-氧代-1-喹啉-3-基-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-1H-咪唑-1-基}乙酸甲酯；乙酸6-[1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-氧代螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]-2-萘基酯；6-[1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-氧代螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]-2-萘甲酸甲酯；1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[7-(三氟甲基)喹啉-3-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-(2-萘基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；1-(4-溴苯基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；6-[1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2-氧代螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]萘-2，3-二甲腈；1-(2-甲基联苯-4-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；1-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；1-(4′-氟联苯-4-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；1-(4′-叔丁基联苯-4-基)-1′-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[2-(三氟甲基)喹啉-6-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[3-(三氟甲基)异喹啉-7-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[3-(三氟甲基)喹啉-7-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[2-(三氟甲基)喹喔啉-6-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[2-(三氟甲基)喹唑啉-6-基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮；1′-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-基)螺[吲哚-3...
【专利技术属性】
技术研发人员：JM弗莱彻尔，JJ黑尔，缪守武，P瓦查尔，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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