本发明专利技术涉及用于治疗混合微生物感染的肽或其肽变体，其中所述肽的氨基序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及肽以及它们在治疗与混合樣t生物感染相关的疾病或病症 中的用途。
技术介绍
许多感染性疾病和障碍是多因素的，且可由多个不同微生物引起或者 与其相关。据报道，尸检观察到25%的烧伤创面上藏有真菌。其它皮肤创面也通 常与混合微生物感染相关。来自烧伤/局部创面感染的真菌之后会侵入深层 组织和血流中，导致严重的并发症。几乎所有的真菌烧伤感染与细菌感染 相混合；已经报道在极少数病例中仅为假丝酵母菌属(Om^V/a spp)感染。 从烧伤物收集的优势真菌为曲霉菌属(^werg,7/M spp)和假丝酵母菌属。感 染创面的最常见的细菌为金黄色葡萄球菌0S"to/ /^/ococc附awre船)、铜绿假 单胞菌(i^ew(iomowas aerwg^70—、大肠軒菌(E^c/ er/c/n'a co//)、奇异变形軒 菌(/Vofews附/ra6///》、肠球菌属(五wterococcus spp)、肠軒菌属(五她ra6acfer spp)、不动详干菌属(Jcz'"eto6acfer spp)、克雷"f白菌属(A7e6w.e〃" spp)矛口 A纟且(3-溶血性4连球菌。嚢性纤维化(CF)最常见与细菌感染，尤其是铜绿假单胞菌和洋葱伯克 氏菌(fiw狄oWen'of cepa"'a)复合物相关。除细菌感染之外，共存的呼吸道 真菌感染在CF患者中相对常见，诸如，烟曲菌(/wm'gam力、白假丝酵母菌 (C a/6Zccm"、 尖端赛多孑包子菌(》Sbe<iay/ or/ww "j^as/>erwMw)和月申嚢虫曱沟炎是指指甲皱襞的炎症。慢性曱沟炎的炎症由若干不同的微生物 引起。通常存在酵母和细菌的混合物，特别是假丝酵母菌属和革兰氏阴性 杆菌。炎症导致碎片增多，促进了更大的感染。其主要发生在手经常潮湿 的人群中，诸如奶农、渔民、调酒师(bar tender)和家庭主妇。尤其是在冬 天的月份，更可能发生在循环不佳的那些人中，并且更难于消除。其也可能是湿渗的并发症。微生物性角膜炎是角膜的炎症，最通常与接触镜使用相关，并常发生 在不发达国家。大部分微生物性角膜炎是细菌性的，但是高达8%的病例 可由混合细菌和真菌感染引起。感染性乳腺炎是由感染性物质造成的乳房炎症。感染性乳腺炎一般由 金黄色葡萄球菌引起，并最通常发生在哺乳期母亲(和母牛)中。乳腺炎也 可由酵母(尤其是假丝酵母属)引起，且在一些病例中为混合细菌/酵母感染。因此，需要有效治疗混合感染性疾病和病症诸如本文所描述的那些的 改进疗法。痤疮是非常常见的皮肤炎性疾病，其由皮肤细胞(角质细胞)的过度增生以及来自皮脂腺的油的过渡分泌所引起(Gollnick, 2003)。在堵塞的头发 毛嚢下皮脂变得不流动，其为共生皮肤微生物的无控制繁殖提供理想条 件，该共生皮肤微生物可表示为三组革兰氏阳性球菌，包括金黄色葡萄 球菌；厌氧性类白喉菌(anaerobic diphteroid), 诸如痤齊丙酸杆菌 (Pra/ /cw'k cfen'ww acwes);以及亲月旨性酵母，包4舌净康糸匕马li色菌(Ma/o^ez/a /w/Mr)(Bukhart等，1999)。在那些微生物中，仅痤裔丙酸杆菌似乎在痤掩的 发病中起作用(Bukhart等，1999)。此外，痤疾丙酸杆菌与炎症反应相关， 并且表明其在人皮肤细胞中上调促炎性通路(Basal等，2004;Nagy等，2005; Nagy等，2006; Trivedi等，2006)。然而，混合微生物感染通常存在于痤瘉 损害中。轻度至中度的痤疮病例通常以局部疗法来治疗，而全身性药物以及局 部和全身疗法的组合通常应用于更严重的病例。迄今为止用于针对痤疮的 最常见的疗法基于抗生素和化学试剂(例如抗炎剂)或二者的組合。然而， 越来越多的证据表明，痤疾丙酸杆菌临床分离抹中的抗生素抗性正在上 升，其使得将来使用抗生物治疗痤疮受到危害(Coates等，2002; Ochsendorf, 2006)。而且，抗生素对与痤疮相关的真菌微生物将无效。此外，某些非抗 生素痤疮疗法与一些非常严重的(例如精神上的)副作用相关。因而，对于 开发替代的抗痤疮疗法，主要重点在于安全性，以及广谱抗微生物效力方 面，存在非常紧急的临床和经济需求
技术实现思路
本专利技术部分基于以下发现精氨酸或赖氨酸的均聚物既为杀细菌性的又为杀真菌性的，因此在治疗与混合真菌和细菌相关的疾病或病症中非常 有效。根据第一方面，本专利技术提供用于细菌和真菌感染联合治疗的肽，其中， 所述肽的氨基序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。在本专利技术的优选方面中，所述序列的氨基酸为碱性氨基酸。在优选的肽中，碱性氨基酸选自赖氨酸、精氨酸和组氨酸，特别是赖 氨酸和精氨酸。还优选地，碱性氨基酸为精氨酸。本文所使用的"基本上"是相对修饰语，其意图表示所修饰的特征的 可允许的变异。具体而言，"所述氨基酸序列中基本上所有的氨基酸都是相同的"意味着该序列中所有的或者高比例的氨基酸是同样的。"高比 例"涵盖序列中可有1或2个^^代。在优选的方面中，本专利技术提供用作药物的包含冲艮据式(I)的氨基酸序列 的肽或其肽变体，(X) (I)其中，x是碱性氨基酸。在本专利技术的肽中，x可以是精氨酸。 在本专利技术的肽中，x可以是赖氨酸。 在本专利技术的肽中，x可以是组氨酸。在本专利技术的优选方面中，肽包含5至15个石威性氨基酸序列。 在优选方面中，本专利技术的肽包含9至15个例如10至15个或10至13个碱性氨基酸序列，其中所述氨基酸序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。在优选方面中，本专利技术提供用作药物的包含根据式(n)的氨基酸序列的 肽或其肽变体，(X)n (II)其中，X是氨基酸，精氨酸或赖氨酸，n为5至15之间的整数。 在本专利技术的优选肽中，X是精氨酸。 在本专利技术的优选肽中，X是赖氨酸。在本专利技术的肽中，n可以在9至15之间，例如为9、 10、 11、 12、 13、 14或15。在本专利技术的优选肽中，n在9至14之间，例如在10至14之间。 例如，优选n在ll至14之间。在本专利技术的另一优选肽中，n为9至12之间的整数，例如9、 10或 11。再优选地，n为11。在式(I)的肽中，X可以是D-或L-氨基酸。在优选方面中，本专利技术提供由根据式(I)的氨基酸组成的线性肽。本专利技术也包括上述氨基酸的已知异构体(结构、立体、构象和构型)和 结构类拟物，包括才莫拟肽，以及经自然(例如，翻译后修饰)或包括但不限 于磷酸化、糖基化、磺酰化和/或羟基化的化学修饰的那些。此外，肽的氨基酸序列能够被修饰而产生肽变体，该肽变体包括肽中 至少一个氨基酸残基取代另一个氨基酸残基，例如碱性或非碱性残基，该 取代包括利用D型而非L型的取代，其中，变体保留一些(通常至少10%) 或全部的相应非变体肽的生物活性。因而，本专利技术提供肽变体，在该肽变 体中，式(I)的一个或多个赖氨酸或精氨酸残基被一个或多个不同的(例如， 组氨酸)残基取代。本文所使用的术语"肽" 一般意指由肽键结合在一起的多个氨基酸残 基。其可与多肽、寡肽和蛋白质互换使用并与其意思相同。本专利技术的肽通常是合成肽。该肽可以是分离、纯化的肽或其变体，其 例如能够通过固相肽合成方法、通过酶催化肽合成或在重組DNA技术的 帮助下体外合成本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于联合治疗细菌和真菌感染的肽，其中，所述肽的氨基序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D奥尼尔，
申请(专利权)人：诺瓦生命科学有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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