生物膜有机体的抑制制造技术

本发明专利技术涉及包含至少两种抗生物膜剂的产品，其中所述抗生物膜剂的中德至少一种是抗微生物肽。第二种抗生物膜剂一般是分散剂或防粘剂。还提供了所述产品在治疗微生物感染中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及包含至少两种抗生物膜剂的产品，其中所述抗生物膜剂的中德至少一种是抗微生物肽。第二种抗生物膜剂一般是分散剂或防粘剂。还提供了所述产品在治疗微生物感染中的用途。【专利说明】生物膜有机体的抑制 专利
本专利技术涉及在关于生物膜的预防和治疗中有用的产品、组合物、方法和用途。 专利技术背景 微生物生物膜是嵌入在聚合物质的细胞外基质中的微生物细胞的群落并且附着 在生物或非生物表面。在这些生物膜中可以发现一系列的微生物（细菌、真菌和/或原生动 物，以及相关的噬菌体和其他病毒）。生物膜在自然界中普遍存在，通常存在于大多数环境 中。由于生物膜与许多感染相关，尤其是它们有助于感染治疗的顽抗性（recalcitrance), 因此日益受到科学界和医学界的认可。 生物膜是许多哺乳动物疾病状态的病因（etiologic agents)并且与80%的人类 感染有关。感染的实例包括皮肤和伤口感染、中耳感染、胃肠道感染、腹膜感染、泌尿生殖道 感染、口腔软组织感染、牙菌斑的形成、眼部感染（包括隐形眼镜污染）、心内膜炎、囊性纤 维化中的感染，以及内置医疗装置的感染，所述内置医疗装置例如人工关节、牙植入物、导 管和心脏植入物。 如由美国临床实验室标准化研究所（Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI)和欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST)所描述的，浮游微生物（即悬浮在液体 培养基中或者在液体培养基中生长的微生物）通常用作抗微生物敏感性研究的模型。生物 膜中的微生物对抗微生物治疗的抗性显著大于它们的浮游生物相对物（counterparts)。然 而，还没有用于研究生物膜微生物的抗生素敏感性的标准化方法。 生物膜的形成不仅仅限于微生物附着在表面上的能力。在生物膜中生长的微生物 与生物膜在其上最初发育的实际物质层（physical substratum)的相互作用相比,更加能 够彼此之间相互作用。例如，这种现象有助于接合基因转移，所述接合基因转移在生物膜中 的细胞之间的发生率大于在浮游生物细胞之间的发生率。该现象表示在细菌之间水平基因 转移的机会增加，并且这是重要的，因为该现象可以促进从抗敏感性微生物转移为抗生素 抗性或毒性决定基因。细菌可以通过称为群体感应的系统相互交流，通过该群体感应系统， 将信号分子释放到环境中并且可以通过周围微生物检测其浓度。群体感应系统使细菌间相 互作用成为可能，从而增强它们的生存能力。对群体感应的响应包括：对营养物的可用性的 适应、防御可以竞争相同养分的其它微生物和避免对细菌具有潜在危险性的毒性化合物。 在宿主（例如，人类、其它动物或植物）的感染过程中，对于致病菌来说非常重要的是，协调 它们的毒性以逃避宿主的免疫应答从而能够建立成功的感染。 生物膜的形成在许多感染性疾病例如囊性纤维化和牙周炎中，在血流和尿路感 染中以及由内置医疗装置的存在而引起的结果中具有关键作用。生物膜相关的微生物在 它们的宿主中通过建议的机制引起疾病，所述建议的机制包括以下：（i)抗微生物剂通过 生物膜基质的延迟穿透；（ii)细胞或细胞团块与内置医疗装置生物膜的分离；（iii)内毒 素的产生；（iv)对宿主免疫系统的抗性；(v)通过抗微生物抗性和/或毒性决定基因的 水平基因转移提供用来产生抗性生物的小生境；和（vi)生长速率的改变（即代谢休眠） (Donlan和Costerton，Clin Microbiol Rev 15:167-193, 2002 ;Parsek 和Singh, Annu Rev Microbiol 57:677-701, 2003 ；Costerton Jff, Resistance of biofilms to stress. In,The biofilm primer'。(Springer Berlin Heidelberg) 〇 第 56-64 页? 2007) 〇 最近的实验证据已经表明，在生物膜之内存在专门的非代谢持留细胞（persister cells)(休眠细胞）的小亚群。一般认为，这些细胞是生物膜对于抗微生物剂的高抗药 性/耐药性的原因。耐多药（Multi-drug-tolerant)的持留细胞存在于浮游生物和生物 膜群体中，并且似乎酵母和细菌已经演变成对该亚群分配生存功能的类似策略。由聚合 物基质提供的保护使持留细胞能避开被除去并作为种群恢复的来源。有证据表明，持留 细胞可以是微生物生物膜的多种耐药性的主要原因（LaFleur等人，Antimicrob Agents Chemother. 50:3839-46, 2006 ；Lewis, Nature Reviews Microbiology 5,48-56 2007)〇 当前需要用于预防生物膜形成并治疗与微生物生物膜相关的病症的更好疗法。
技术实现思路
根据本专利技术的第一个方面，提供了包含至少两种抗生物膜剂的产品，其中所述抗 生物膜剂的至少一种是抗微生物肽。其他抗生物膜剂可以是分散剂或防粘剂。 本文使用的术语"抗生物膜剂"是用于描述能够破坏或者抑制微生物生物膜的生 长的试剂。抗生物膜剂可能能够破坏生物膜的结构，例如细胞外粘液基质，或者可能能够破 坏或者抑制微生物细胞在生物膜内的生长。 本专利技术还提供了预防在环境中形成生物膜的方法，该方法包括向所述环境中给药 抗微生物肽的步骤。有利地，该方法包括向所述环境中给药根据本专利技术的产品的步骤。 本专利技术还提供了通过预防或治疗法来治疗微生物感染，特别是微生物生物膜的方 法，该方法包括给药治疗有效量的抗微生物肽，例如阳离子肽。通常，该方法涉及顺序或者 联合给药治疗有效量的： ?第一抗生物膜剂；和 ?不同于第一抗生物膜剂的第二抗生物膜剂；其中，第一抗生物膜剂和第二抗生 物膜剂的至少一种为抗微生物肽，例如阳离子肽。 上述活性剂可以以自由组合或固定组合的形式来给药。自由组合可以以包含自由 组合中所有活性剂的组合包装的形式来提供。固定组合常为片剂或胶囊剂。 包括在本专利技术中的是，通过以上列出的抗微生物肽或者活性剂的组合的预防或治 疗法，在制备用于治疗微生物感染特别是微生物生物膜感染的药物中的用途。 所述产品具有优点，即该产品证明了尤其是存在于生物膜中的持留细胞的抗菌活 性，这对生物膜去除是必需的步骤。 本专利技术的试剂可以以药学上可接受的盐的形式来给药。本专利技术的药学上可接受 的盐可以通过常规化学方法，由包含碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，此种盐 可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机 溶剂中、或者在水和有机溶剂的混合物中反应而制备；一般地，非水介质如乙醚、乙酸乙 酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。适合的盐的名单参见Remington's Pharmaceutical Sciences,第 17 版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，US, 1985，第 1418 页，其公开 内容以引用方式并入本文，另见St本文档来自技高网...

【技术保护点】
半胱胺在治疗微生物感染，特别是微生物生物膜感染中的用途。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·欧内勒，D·莫瑟尔，C·沙里耶，
申请(专利权)人：诺瓦生命科学有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB